Studie pro srovnání CAPTEM vs. FOLFIRI jako léčba druhé linie u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem (CAPTEM)

Kolorektální karcinom (CRC) je třetí nejčastěji diagnostikovaná rakovina u mužů a druhá u žen, přičemž v roce 2008 se odhaduje více než 1,2 milionu nových případů rakoviny a 608 700 úmrtí. Přibližně 35 % pacientů s CRC vykazuje v době diagnózy metastatické onemocnění stadia IV a 20 % až 50 % onemocnění stadia II nebo III postoupí do stadia IV v určitém okamžiku v průběhu onemocnění. CRC stadia IV má tristní prognózu: 5letá míra přežití je <10 % a střední doba přežití pacientů s optimální podpůrnou péčí bez chemoterapie je přibližně 5 měsíců. Hypotéza/důvod U pokročilého CRC představuje výskyt chemorefrakterního onemocnění hlavní terapeutickou výzvu pro přítomnost adekvátního výkonnostního stavu pro případnou další léčbu, ale absenci účinných léků, které mohou být pacientům nabídnuty pomocí algoritmu založeného na důkazech. Pacienti, u kterých došlo k progresi po všech schválených léčbách, mohou být obecně považováni za vhodné pro nové zkoumané léky nebo strategie. V éře personalizované medicíny tedy může molekulární profilování nádoru vést k identifikaci terapeutických cílů nebo prediktivních biomarkerů pro farmakologickou intervenci. DNA opravný gen O6-methylguanin-DNA metyltransferáza (MGMT) je zodpovědný za eliminaci alkylových skupin z O6-pozice guaninu. Pokud je neaktivní, může se podílet na časných krocích kolorektální tumorigeneze zvýšením rychlosti mutací, zejména bodových mutací G-na-A genu KRAS. Epigenetické umlčení MGMT během kolorektální tumorigeneze je spojeno s hypermetylací CpG ostrova v jeho promotoru. Toto umlčování transkripčních genů je zodpovědné za sníženou opravu DNA 06-alkylguaninových aduktů s důsledkem zvýšení chemosenzitivity k alkylačním činidlům, zejména dakarbazinu a jeho perorálnímu proléku temozolomidu. V předchozí studii fáze II výzkumníci prokázali, že temozolomid vyvolal objektivní míru odpovědi podle kritérií RECIST u 12 % silně předléčených pacientů s pokročilým CRC a metylací promotoru 6 MGMT. Léčba byla dobře tolerována a jedinou toxicitou stupně 4 byla jedna epizoda trombocytopenie (3 %). Studie splnila svůj primární cíl, přijatelnou míru odpovědi, s mírou kontroly onemocnění 31 %, mediánem PFS (přežití bez progrese) a OS (celkové přežití) 1,8 a 8,4 měsíce, v daném pořadí. Jiné studie na buněčných liniích karcinoidů prokázaly synergické zabíjení buněk, pokud byly 5-FU (5-fluorouracil) a TMZ (temozolomid) podávány způsobem závislým na rozvrhu. Z těchto translačních studií byl formulován režim CAPTEM s použitím TMZ po dobu 5 dnů v celkové denní dávce 150-200 mg/m2/den ve dnech 10-14 (podávané v perorálním dávkování BID), s kapecitabinem 750 mg/m2 PO ( podle OS) BID ve dnech 1-14 28denního cyklu. Použití TMZ v BID (BIS v DIE) dávkování místo denního dávkování bylo provedeno, protože první dávka váže hladiny 6-MGMT, což umožňuje druhé dávce metylovat guaniny se sníženou opravou z MGMT. Vzhledem k potenciální synergii kombinace CAPTEM u CRC plánovali výzkumníci randomizovanou studii druhé linie CAPTEM vs. FOLFIRI po selhání předchozí léčby první linie založené na oxaliplatině. Návrh studie Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze II navržená k odhadu účinnosti CAPTEM versus FOLFIRI jako léčby druhé linie u pacientů s pokročilým CRC s metylovaným MGMT, RAS mutovaným, kteří progredovali na nebo po chemoterapii metastatického onemocnění první linií obsahující oxaliplatinu . MGMT bude posouzena centrálně na oddělení patologie Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori před zařazením. Bude vyžadováno minimálně deset 3mikrometrových nebarvených řezů na nabitých sklíčkách nádoru a methylační stav bude poskytnut do maximálně sedmi dnů studijním střediskům. Přítomnost mutace RAS bude hodnocena v každém místním zúčastněném centru. Vhodní pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 do jednoho ze dvou léčebných ramen:

• Rameno A (experimentální rameno): CAPTEM

• Rameno B (kontrolní rameno): Léčba studie FOLFIRI bude podávána v cyklech opakovaných každých 28 dní pro rameno A a každých 14 dní pro rameno B. Pacienti v rameni A budou dostávat kapecitabin v perorální dávce 1500 mg/mq/diet dvakrát denně od den 1 až den 14 každých 28 dní plus temozolomid 150 mg/mq/die ​​bid počínaje dnem 10 až 14 každých 28 dní. Pacienti v rameni B budou dostávat chemoterapii FOLFIRI počínaje dnem

  1 q2w (každý cyklus) počínaje 1. dnem cyklu 1. FOLFIRI se skládá z irinotekanu (počáteční dávka 180 mg/m2) pouze v den 1; 5-FU 7 (počáteční bolus a 22hodinová infuzní dávka 400 mg/m2, resp. 600 mg/m2) a leukovorin (racemický, počáteční dávka 200 mg/m2 nebo L-forma, počáteční dávka 100 mg/ m2) na dva po sobě jdoucí dny. Léčba bude pokračovat až 6 cyklů v rameni A a až 12 cyklů v rameni B nebo až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo zrušení informovaného souhlasu. Randomizace bude stratifikována napříč léčebnými rameny podle následujících předem definovaných stratifikačních proměnných: progrese onemocnění do 9 měsíců od zahájení první linie chemoterapie obsahující oxaliplatinu (< vs. ≥9 měsíců); předchozí bevacizumab v kombinaci s chemoterapií na bázi oxaliplatiny (ano vs. ne). Hodnocení účinnosti se bude provádět každé 2 cykly v rameni A a každé 4 cykly v rameni B až do progrese. Očekává se, že do studie bude zařazeno přibližně 82 pacientů, kteří splňují kritéria způsobilosti. Počet studijních center 10 center v Itálii Primární cíl a odpovídající cílový bod

• Vyhodnotit účinnost, měřenou přežitím bez progrese, FOLFIRI (podávaný každé 2 týdny) versus CAPTEM (podávaný jednou za čtyři týdny) Sekundární cíle a odpovídající koncové body
• Vyhodnotit aktivitu dvou režimů, měřenou mírou odezvy; sekundární koncové body účinnosti také zahrnují trvání odpovědi a celkové přežití FOLFIRI (podávané každé 2 týdny) oproti CAPTEM (podávané jednou za čtyři týdny)
• Vyhodnotit bezpečnost FOLFIRI versus CAPTEM
• K posouzení kvality života měřené dotazníky kvality života (EORTC QLQ - CR29; QLQ-C30) Statistická metodika Podle publikovaných výsledků studie GERCOR je medián přežití bez progrese během léčby druhé linie s crossoverem z FOLFOX do FOLFIRI byla 2,3 měsíce (počítáno od zahájení léčby druhé linie přípravkem FOLFIRI). Jednostranný log rank test s celkovou velikostí vzorku 82 subjektů (41 v kontrolní skupině a 41 ve studijní skupině) dosahuje 90% síly na 5% hladině významnosti pro detekci zvýšení mediánu přežití bez progrese od 2 měsíců kontrolní skupiny do 4 měsíců. Studium trvá 30 měsíců, z toho předmětové přírůstky (vstup) za 24 měsíců