Tanulmány a CAPTEM és a FOLFIRI összehasonlítására, mint második vonalbeli kezelés előrehaladott, vastagbélrákos betegeknél (CAPTEM)

A vastag- és végbélrák (CRC) a harmadik leggyakrabban diagnosztizált rák a férfiaknál és a második a nőknél, több mint 1,2 millió új rákos esettel és 608 700 halálesettel 2008-ban. A CRC-betegek körülbelül 35%-a IV. stádiumú áttétes betegséget mutat a diagnózis idején, és a II. vagy III. stádiumú betegségek 20-50%-a a betegség lefolyásának valamely pontján IV. A IV. stádiumú CRC rossz prognózisú: az 5 éves túlélési arány <10%, a kemoterápia nélkül optimális szupportív kezelésben részesülő betegek átlagos túlélési ideje pedig körülbelül 5 hónap. Hipotézis/indoklás Előrehaladott CRC-ben a kemorefrakter betegség előfordulása nagy terápiás kihívást jelent a megfelelő teljesítmény státusz megléte miatt, hogy potenciálisan további kezeléseket kaphassanak, de hiányoznak olyan hatékony gyógyszerek, amelyeket bizonyítékokon alapuló algoritmussal lehetne felajánlani a betegeknek. Azok a betegek, akik az összes jóváhagyott kezelés után javulnak, általában alkalmasnak tekinthetők új vizsgálati gyógyszerekre vagy stratégiákra. Így a személyre szabott orvoslás korszakában a tumor molekuláris profilalkotás terápiás célpontok vagy prediktív biomarkerek azonosításához vezethet a farmakológiai beavatkozáshoz. Az O6-metilguanin-DNS-metiltranszferáz (MGMT) DNS-javító gén felelős az alkilcsoportok eltávolításáért a guanin O6-helyzetéből. Ha inaktív, részt vehet a kolorektális daganatképződés korai lépéseiben a mutációs ráta növekedésével, különösen a KRAS gén G-A-pont mutációival. Az MGMT epigenetikai elnémítása a kolorektális tumorgenezis során a CpG sziget hipermetilációjával jár a promóterében. Ez a transzkripciós géncsendesítés felelős az O6-alkilguanin-adduktok DNS-javításának csökkenéséért, aminek következtében fokozódik az alkilezőszerekkel, különösen a dakarbazinnal és annak orális prodrugjával, a temozolomiddal szembeni kemoszenzitivitás. Egy korábbi II. fázisú vizsgálatban a kutatók kimutatták, hogy a temozolomid objektív válaszarányt váltott ki a RECIST kritériumok alapján az előrehaladott CRC-vel és MGMT-6-os metilációval rendelkező, erősen előkezelt betegek 12%-ában. A kezelést jól tolerálták, és az egyetlen 4. fokozatú toxicitás egy thrombocytopenia epizód volt (3%). A vizsgálat elérte elsődleges végpontját, az elfogadható válaszarányt, a betegségkontroll aránya 31%, a medián PFS (progressziómentes túlélés) és OS (teljes túlélés) 1,8 és 8,4 hónap. Más karcinoid sejtvonalakon végzett vizsgálatok szinergikus sejtpusztulást mutattak ki, ha az 5-FU-t (5-fluorouracilt) és a TMZ-t (temozolomidot) ütemezéstől függő módon adták be. Ezekből a transzlációs vizsgálatokból állították össze a CAPTEM-sémát TMZ-vel 5 napon keresztül 150-200 mg/m2/nap teljes napi adaggal a 10-14. napon (kétszeri adagban, szájon át adva), 750 mg/m2 kapecitabinnal PO. operációs rendszerenként) BID egy 28 napos ciklus 1-14. napján. A TMZ-t BID-ben (DIE-ben BIS) alkalmazták a napi adagolás helyett, mert az első adag megköti a 6-MGMT-szintet, így lehetővé teszi a második adag guaninok metilezését az MGMT-ből való csökkent reparáció mellett. Tekintettel a CAPTEM-kombináció lehetséges szinergiájára CRC-ben, a kutatók randomizált vizsgálatot terveztek a második vonalbeli CAPTEM és FOLFIRI között, miután a korábbi, első vonalbeli oxaliplatin-alapú kezelés sikertelen volt. A vizsgálat felépítése Nyílt elrendezésű, randomizált, többközpontú, II. fázisú vizsgálat, amelynek célja a CAPTEM és a FOLFIRI második vonalbeli kezelésének hatékonyságának becslése olyan MGMT-metilált, RAS-mutációval rendelkező, előrehaladott CRC-s betegeknél, akiknél a metasztatikus betegség első vonalbeli oxaliplatint tartalmazó kemoterápiája során vagy azt követően progresszióra került sor. . Az MGMT-t központilag értékelik a Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Patológiai Osztályán a beiratkozás előtt. Legalább tíz 3 mikronos festetlen metszetre lesz szükség feltöltött tumorlemezeken, és a metilációs állapotot legfeljebb hét napon belül meg kell adni a vizsgálati központoknak. A RAS-mutáció jelenlétét minden helyi résztvevő központban értékelik. A jogosult betegeket 1:1 arányban randomizálják a két kezelési kar egyikébe:

• A kar (kísérleti kar): CAPTEM

• B kar (kontroll kar): A FOLFIRI vizsgálati kezelést 28 naponként ismétlődő ciklusokban adják az A csoportban és 14 naponként a B karban. Az A csoportban lévő betegek kapecitabint kapnak naponta kétszer 1500 mg/mq/nap orális dózisban 1. naptól 14. napig 28 naponként plusz 150 mg/mq/nap temozolomid, a 10. és 14. naptól kezdve 28 naponként. A B karba tartozó betegek a naptól kezdődően FOLFIRI kemoterápiát kapnak

  1 naponta kétszer (minden ciklusban), az 1. ciklus 1. napjától kezdődően. A FOLFIRI irinotekánból (180 mg/m2 kezdő adag) csak az első napon áll; 5-FU 7 (kezdő bolus és 22 órás infúziós adag 400 mg/m2, illetve 600 mg/m2), és leukovorin (racém, kezdő adag 200 mg/m2 vagy L-forma, kezdő adag 100 mg/ m2) két egymást követő napon. A kezelés legfeljebb 6 cikluson keresztül folytatódik az A karban és legfeljebb 12 ciklusig a B karban, vagy a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy a beleegyezés visszavonásáig. A randomizációt a kezelési ágak között a következő előre meghatározott rétegződési változók alapján csoportosítják: a betegség progressziója az első vonalbeli oxaliplatin-tartalmú kemoterápia kezdetétől számított 9 hónapon belül (< vs. 9 hónap); korábbi bevacizumab oxaliplatin alapú kemoterápiával kombinálva (igen vs. nem). A hatékonysági értékeléseket az A karban 2 ciklusonként, a B karban pedig 4 ciklusonként kell elvégezni a progresszióig. A vizsgálatba várhatóan körülbelül 82 olyan beteget vonnak be, akik megfelelnek a jogosultsági kritériumoknak. Tanulmányi központok száma 10 központ Olaszországban Elsődleges cél és a megfelelő végpont

• A progressziómentes túlélés alapján mért FOLFIRI (2 hetente adva) hatékonyságának értékelése a CAPTEM (négyhetente adva) másodlagos célokkal és a megfelelő végpontokkal szemben
• A két séma aktivitásának értékelése a válaszarány alapján; a másodlagos hatásossági végpontok közé tartozik a válasz időtartama és a FOLFIRI (2 hetente adva) teljes túlélése a CAPTEM-mel (négyhetente adva)
• A FOLFIRI és a CAPTEM biztonságosságának értékelése
• Életminőség kérdőívekkel mért életminőség felmérése (EORTC QLQ - CR29; QLQ-C30) Statisztikai módszertan A GERCOR tanulmány közzétett eredményei szerint a progressziómentes túlélés mediánja a második vonalbeli kezelés során a FOLFOX keresztezésével 2,3 hónap volt (a FOLFIRI-val végzett másodvonalbeli kezelés kezdetétől számítva). Egy egyoldalú log rank teszt 82 alany teljes mintájával (41 a kontrollcsoportban és 41 a vizsgálati csoportban) 90%-os teljesítményt ér el 5%-os szignifikancia szinten a progressziómentes túlélés medián növekedésének kimutatására 2 hónap után. a kontrollcsoportból 4 hónapig. A tanulmány 30 hónapig tart, ebből a tantárgyfelhalmozás (belépés) 24 hónapon belül történik