Estudio para comparar CAPTEM vs FOLFIRI como tratamiento de segunda línea en pacientes con cáncer colorrectal avanzado (CAPTEM)

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más comúnmente diagnosticado en hombres y el segundo en mujeres, con más de 1,2 millones de nuevos casos de cáncer y 608.700 muertes estimadas en 2008. Aproximadamente el 35 % de los pacientes con CCR presentan una enfermedad metastásica en estadio IV en el momento del diagnóstico, y entre el 20 % y el 50 % de la enfermedad en estadio II o III progresará al estadio IV en algún momento durante el curso de la enfermedad. El CCR en estadio IV conlleva un pronóstico sombrío: la tasa de supervivencia a 5 años es <10 % y la mediana de supervivencia de los pacientes que reciben cuidados de apoyo óptimos sin quimioterapia es de aproximadamente 5 meses. Hipótesis/justificación En el CCR avanzado, la aparición de enfermedad quimiorrefractaria plantea un desafío terapéutico importante por la presencia de un estado funcional adecuado para recibir potencialmente tratamientos adicionales, pero la ausencia de fármacos efectivos que puedan ofrecerse a los pacientes con un algoritmo basado en la evidencia. Los pacientes que progresan después de todos los tratamientos aprobados generalmente pueden considerarse aptos para nuevos fármacos o estrategias en investigación. Así, en la era de la medicina personalizada, el perfil molecular tumoral puede conducir a la identificación de dianas terapéuticas o biomarcadores predictivos para la intervención farmacológica. El gen de reparación del ADN O6-metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT) es responsable de la eliminación de los grupos alquilo de la posición O6 de la guanina. Si está inactivo, puede estar involucrado en los primeros pasos de la tumorigénesis colorrectal a través de un aumento de la tasa de mutación, en particular, las mutaciones puntuales G-a-A del gen KRAS. El silenciamiento epigenético de MGMT durante la tumorigénesis colorrectal está asociado con la hipermetilación de la isla CpG en su promotor. Este silenciamiento transcripcional del gen es responsable de la disminución de la reparación del ADN de los aductos de O6-alquilguanina, con la consecuencia de aumentar la quimiosensibilidad a los agentes alquilantes, en particular la dacarbazina y su profármaco oral temozolomida. En un estudio de fase II anterior, los investigadores demostraron que la temozolomida indujo una tasa de respuesta objetiva según los criterios RECIST en el 12 % de los pacientes con CCR avanzado y metilación del promotor 6 de la MGMT que habían recibido un tratamiento intensivo. El tratamiento fue bien tolerado y la única toxicidad de grado 4 fue un episodio de trombocitopenia (3%). El ensayo alcanzó su punto final primario de tasa de respuesta aceptable, con una tasa de control de la enfermedad del 31 %, una SLP (supervivencia libre de progresión) y una SG (supervivencia general) medianas de 1,8 y 8,4 meses, respectivamente. Otros estudios en líneas celulares de carcinoides demostraron la muerte celular sinérgica si se administraban 5-FU (5-fluorouracilo) y TMZ (temozolomida) de manera dependiente del programa. A partir de estos estudios traslacionales, se formuló el régimen CAPTEM usando TMZ durante 5 días a una dosis diaria total de 150-200 mg/m2/día en los días 10-14 (administrada en dosis oral BID), con capecitabina 750 mg/m2 PO ( por OS) BID en los días 1-14 de un ciclo de 28 días. El uso de TMZ en la dosificación BID (BIS en DIE) en lugar de la dosificación diaria se hizo porque la primera dosis se une a los niveles de 6-MGMT, lo que permite que la segunda dosis metile las guaninas con una reparación disminuida de la MGMT. Dada la sinergia potencial de la combinación de CAPTEM en el CCR, los investigadores planificaron un estudio aleatorizado de CAPTEM de segunda línea frente a FOLFIRI después del fracaso del tratamiento previo de primera línea basado en oxaliplatino. Diseño del estudio Ensayo de fase II multicéntrico, aleatorizado, abierto, diseñado para estimar la eficacia de CAPTEM frente a FOLFIRI como tratamiento de segunda línea en pacientes con CCR avanzado con mutación en RAS y metilación en MGMT que han progresado durante o después de la quimioterapia de primera línea que contiene oxaliplatino para la enfermedad metastásica . MGMT se evaluará centralmente en el Departamento de Patología de Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori antes de la inscripción. Se requerirá un mínimo de diez secciones sin teñir de 3 micras en portaobjetos de tumor cargados y se proporcionará el estado de metilación en un plazo máximo de siete días a los Centros de estudio. La presencia de la mutación RAS se evaluará en cada centro participante local. Los pacientes elegibles serán aleatorizados en una proporción de 1:1 a uno de los dos brazos de tratamiento:

• Brazo A (brazo experimental): CAPTEM

• Grupo B (grupo de control): El tratamiento del estudio FOLFIRI se administrará en ciclos repetidos cada 28 días para el Grupo A y cada 14 días para el Grupo B. Los pacientes del Grupo A recibirán capecitabina a la dosis oral de 1500 mg/mq/die ​​dos veces al día desde del día 1 al día 14 cada 28 días más temozolomida 150 mg/mq/die ​​dos veces al día a partir del día 10 al 14 cada 28 días. Los pacientes del grupo B recibirán quimioterapia FOLFIRI a partir del día

  1 q2w (cada ciclo) a partir del día 1 del ciclo 1. FOLFIRI consiste en irinotecán (dosis inicial de 180 mg/m2) solo en el día uno; 5-FU 7 (bolo inicial y dosis de infusión de 22 horas de 400 mg/m2 y 600 mg/m2, respectivamente), y leucovorina (racémica, dosis inicial de 200 mg/m2 o forma L, dosis inicial de 100 mg/m2). m2) durante dos días consecutivos. El tratamiento continuará hasta 6 ciclos en el Grupo A y hasta 12 ciclos en el Grupo B o hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retiro del consentimiento informado. La aleatorización se estratificará entre los brazos de tratamiento según las siguientes variables de estratificación predefinidas: progresión de la enfermedad dentro de los 9 meses desde el inicio de la quimioterapia de primera línea que contiene oxaliplatino (< vs. ≥ 9 meses); bevacizumab previo en combinación con quimioterapia basada en oxaliplatino (sí vs. no). Las evaluaciones de eficacia se realizarán cada 2 ciclos en el brazo A y cada 4 ciclos en el brazo B hasta la progresión. Se espera que el estudio inscriba a aproximadamente 82 pacientes que cumplan con los criterios de elegibilidad. Número de centros de estudio 10 centros en Italia Objetivo principal y criterio de valoración correspondiente

• Evaluar la eficacia, medida por la supervivencia libre de progresión, de FOLFIRI (administrado cada 2 semanas) versus CAPTEM (administrado cada cuatro semanas) Objetivos secundarios y criterios de valoración correspondientes
• Evaluar la actividad de los dos regímenes, medida por la tasa de respuesta; los criterios de valoración secundarios de la eficacia también incluyen la duración de la respuesta y la supervivencia general de FOLFIRI (administrado cada 2 semanas) frente a CAPTEM (administrado cada cuatro semanas)
• Evaluar la seguridad de FOLFIRI versus CAPTEM
• Evaluar la calidad de vida medida por los cuestionarios de calidad de vida (EORTC QLQ - CR29; QLQ-C30) Metodología estadística Según los resultados publicados del estudio GERCOR, la mediana de supervivencia libre de progresión durante el tratamiento de segunda línea con cruce de FOLFOX a FOLFIRI fue de 2,3 meses (calculado desde el inicio del tratamiento de segunda línea con FOLFIRI). Una prueba de rango logarítmico unilateral con un tamaño de muestra general de 82 sujetos (41 en el grupo de control y 41 en el grupo de estudio) logra una potencia del 90 % a un nivel de significación del 5 % para detectar un aumento en la mediana de supervivencia libre de progresión a partir de los 2 meses del grupo control a los 4 meses. El estudio tiene una duración de 30 meses de los cuales la acumulación de sujetos (ingreso) se produce en 24 meses.