Исследование для сравнения CAPTEM и FOLFIRI в качестве терапии второй линии у пациентов с запущенным колоректальным раком (CAPTEM)

Колоректальный рак (КРР) является третьим наиболее часто диагностируемым раком у мужчин и вторым среди женщин: по оценкам, в 2008 году произошло более 1,2 миллиона новых случаев рака и 608 700 случаев смерти. Приблизительно у 35% пациентов с КРР на момент постановки диагноза имеется метастазирование на стадии IV, а у 20–50% больных на стадии II или III болезнь прогрессирует до стадии IV в какой-то момент течения заболевания. CRC IV стадии имеет неблагоприятный прогноз: 5-летняя выживаемость составляет <10%, а медиана времени выживания пациентов, получающих оптимальную поддерживающую терапию без химиотерапии, составляет примерно 5 месяцев. Гипотеза/обоснование При распространенном КРР возникновение химиорезистентного заболевания представляет собой серьезную терапевтическую проблему из-за наличия адекватного функционального статуса для потенциального получения дальнейшего лечения, но отсутствия эффективных лекарств, которые можно было бы предложить пациентам с алгоритмом, основанным на доказательствах. Пациенты, у которых наблюдается прогресс после всех утвержденных видов лечения, обычно могут считаться подходящими для новых исследуемых препаратов или стратегий. Таким образом, в эпоху персонализированной медицины молекулярное профилирование опухоли может привести к идентификации терапевтических мишеней или прогностических биомаркеров для фармакологического вмешательства. Ген репарации ДНК O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза (MGMT) отвечает за удаление алкильных групп из O6-положения гуанина. Если он неактивен, он может быть вовлечен в ранние этапы колоректального онкогенеза за счет увеличения скорости мутаций, особенно точечных мутаций G-to-A гена KRAS. Эпигенетическое молчание MGMT во время колоректального онкогенеза связано с гиперметилированием островка CpG в его промоторе. Это замалчивание транскрипционного гена отвечает за снижение репарации ДНК аддуктов O6-алкилгуанина, что приводит к повышению химиочувствительности к алкилирующим агентам, в частности к дакарбазину и его пероральному пролекарству темозоломиду. В предыдущем исследовании фазы II исследователи показали, что темозоломид индуцировал объективную частоту ответов по критериям RECIST у 12% пациентов с распространенным CRC и метилированием промотора 6 MGMT, предварительно получавших интенсивное лечение. Лечение хорошо переносилось, единственным проявлением токсичности 4 степени был один эпизод тромбоцитопении (3%). Исследование достигло своей первичной конечной точки приемлемой частоты ответов, с уровнем контроля заболевания 31%, медианой ВБП (выживаемость без прогрессирования) и ОВ (общая выживаемость) 1,8 и 8,4 месяца соответственно. Другие исследования на клеточных линиях карциноидов продемонстрировали синергетическую гибель клеток, если 5-ФУ (5-фторурацил) и ТМЗ (темозоломид) доставлялись в зависимости от графика. На основании этих трансляционных исследований была сформулирована схема CAPTEM с использованием ТМЗ в течение 5 дней в общей суточной дозе 150–200 мг/м2/сутки на 10–14-й день (при пероральном приеме два раза в день) с капецитабином 750 мг/м2 перорально ( на ОС) два раза в день в дни 1-14 28-дневного цикла. Использование TMZ при дозировании BID (BIS при DIE) вместо ежедневного дозирования было сделано, потому что первая доза связывает уровни 6-MGMT, что позволяет второй дозе метилировать гуанины с уменьшением восстановления из MGMT. Учитывая потенциальную синергию комбинации CAPTEM при КРР, исследователи запланировали рандомизированное исследование CAPTEM второй линии по сравнению с FOLFIRI после неэффективности предшествующей терапии первой линии на основе оксалиплатина. Дизайн исследования Открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование фазы II, предназначенное для оценки эффективности CAPTEM по сравнению с FOLFIRI в качестве терапии второй линии у пациентов с распространенным КРР с метилированием MGMT и мутацией RAS, у которых прогрессировало на фоне химиотерапии первой линии, содержащей оксалиплатин, по поводу метастатического заболевания или после нее. . MGMT будет оцениваться централизованно в отделении патологии Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori до зачисления. Потребуется как минимум десять неокрашенных срезов толщиной 3 микрона на заряженных предметных стеклах опухоли, а статус метилирования будет предоставлен исследовательским центрам в течение максимум семи дней. Наличие мутации RAS будет оцениваться в каждом местном участвующем центре. Подходящие пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из двух групп лечения:

• Группа A (экспериментальная группа): CAPTEM

• Группа B (контрольная группа): лечение в рамках исследования FOLFIRI будет проводиться циклами, повторяемыми каждые 28 дней для группы A и каждые 14 дней для группы B. с 1-го по 14-й день каждые 28 дней плюс темозоломид 150 мг/м2/день 2 раза в день, начиная с 10-го по 14-й день каждые 28 дней. Пациенты в группе B будут получать химиотерапию FOLFIRI в первый день.

  1 раз в 2 недели (каждый цикл), начиная с 1-го дня цикла 1. FOLFIRI состоит из иринотекана (начальная доза 180 мг/м2) только в первый день; 5-ФУ 7 (начальная болюсная и 22-часовая инфузионная дозы 400 мг/м2 и 600 мг/м2 соответственно) и лейковорин (рацемический, начальная доза 200 мг/м2 или L-форма, начальная доза 100 мг/м2). м2) два дня подряд. Лечение будет продолжаться до 6 циклов в группе A и до 12 циклов в группе B или до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва информированного согласия. Рандомизация будет стратифицирована по группам лечения по следующим предопределенным переменным стратификации: прогрессирование заболевания в течение 9 месяцев от начала химиотерапии первой линии, содержащей оксалиплатин (< против ≥9 месяцев); ранее применявшийся бевацизумаб в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина (да или нет). Оценка эффективности будет проводиться каждые 2 цикла в группе A и каждые 4 цикла в группе B до прогрессирования. Ожидается, что в исследование будет включено около 82 пациентов, отвечающих критериям приемлемости. Количество учебных центров 10 центров в Италии Основная цель и соответствующий конечный результат

• Оценить эффективность, измеряемую выживаемостью без прогрессирования, FOLFIRI (вводимого каждые 2 недели) по сравнению с CAPTEM (вводимого четыре недели) Вторичные цели и соответствующие конечные точки
• Для оценки активности двух схем, измеряемой частотой ответов; вторичные конечные точки эффективности также включают продолжительность ответа и общую выживаемость FOLFIRI (вводимого каждые 2 недели) по сравнению с CAPTEM (вводимого четыре раза в неделю).
• Оценить безопасность FOLFIRI по сравнению с CAPTEM
• Для оценки качества жизни, измеряемого с помощью опросников качества жизни (EORTC QLQ - CR29; QLQ-C30) Статистическая методология Согласно опубликованным результатам исследования GERCOR, медиана выживаемости без прогрессирования во время терапии второй линии с перекрестным переходом от FOLFOX до FOLFIRI составил 2,3 месяца (рассчитано от начала лечения второй линии FOLFIRI). Односторонний логарифмический ранговый тест с общим размером выборки 82 субъекта (41 в контрольной группе и 41 в исследуемой группе) достигает мощности 90% при уровне значимости 5% для выявления увеличения медианы выживаемости без прогрессирования заболевания через 2 месяца. контрольной группы до 4 мес. Обучение длится 30 месяцев, из которых набор испытуемых (зачисление) происходит через 24 месяца.