Étude comparant CAPTEM et FOLFIRI comme traitement de deuxième intention chez les patients atteints d'un cancer colorectal avancé (CAPTEM)

Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer le plus souvent diagnostiqué chez les hommes et le deuxième chez les femmes, avec plus de 1,2 million de nouveaux cas de cancer et 608 700 décès estimés en 2008. Environ 35 % des patients atteints de CCR présentent une maladie métastatique de stade IV au moment du diagnostic, et 20 % à 50 % des cas de stade II ou III évolueront vers le stade IV à un moment donné au cours de la maladie. Le CCR de stade IV est associé à un pronostic sombre : le taux de survie à 5 ans est < 10 % et la durée de survie médiane des patients recevant des soins de soutien optimaux sans chimiothérapie est d'environ 5 mois. Hypothèse/justification Dans le CCR avancé, la survenue d'une maladie chimio-réfractaire pose un défi thérapeutique majeur pour la présence d'un indice de performance adéquat pour recevoir potentiellement d'autres traitements, mais l'absence de médicaments efficaces qui peuvent être proposés aux patients avec un algorithme fondé sur des preuves. Les patients qui progressent après tous les traitements approuvés peuvent généralement être considérés comme aptes à recevoir de nouveaux médicaments ou stratégies expérimentaux. Ainsi, à l'ère de la médecine personnalisée, le profilage moléculaire tumoral peut conduire à l'identification de cibles thérapeutiques ou de biomarqueurs prédictifs pour une intervention pharmacologique. Le gène de réparation de l'ADN O6-méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT) est responsable de l'élimination des groupes alkyle de la position O6 de la guanine. S'il est inactif, il peut être impliqué dans les premières étapes de la tumorigenèse colorectale par une augmentation du taux de mutation, en particulier les mutations ponctuelles G à A du gène KRAS. Le silençage épigénétique de MGMT au cours de la tumorigenèse colorectale est associé à une hyperméthylation de l'îlot CpG dans son promoteur. Ce silençage génique transcriptionnel est responsable de la diminution de la réparation de l'ADN des adduits O6-alkylguanine, avec pour conséquence l'amélioration de la chimiosensibilité aux agents alkylants, en particulier la dacarbazine et son promédicament oral, le témozolomide. Dans une précédente étude de phase II, les investigateurs ont montré que le témozolomide induisait un taux de réponse objective selon les critères RECIST chez 12 % des patients lourdement prétraités avec un CCR avancé et une méthylation du promoteur MGMT 6. Le traitement a été bien toléré et la seule toxicité de grade 4 était un épisode de thrombocytopénie (3 %). L'essai a atteint son objectif principal de taux de réponse acceptable, avec un taux de contrôle de la maladie de 31 %, une SSP (survie sans progression) et une SG (survie globale) médianes de 1,8 et 8,4 mois, respectivement. D'autres études sur des lignées cellulaires de carcinoïdes ont démontré une destruction cellulaire synergique si le 5-FU (5-fluorouracile) et le TMZ (témozolomide) étaient administrés de manière dépendante du calendrier. À partir de ces études translationnelles, il a été formulé le régime CAPTEM utilisant TMZ pendant 5 jours à une dose quotidienne totale de 150-200 mg/m2/jour les jours 10-14 (administré en posologie orale BID), avec capécitabine 750 mg/m2 PO ( par OS) BID les jours 1 à 14 d'un cycle de 28 jours. L'utilisation de TMZ dans le dosage BID (BIS dans DIE) au lieu du dosage quotidien a été effectuée parce que la première dose lie les niveaux de 6-MGMT, permettant ainsi à la deuxième dose de méthyler les guanines avec une réparation réduite de MGMT. Compte tenu de la synergie potentielle de l'association CAPTEM dans le CCR, les investigateurs ont prévu une étude randomisée associant CAPTEM en deuxième intention versus FOLFIRI après échec d'un traitement antérieur de première intention à base d'oxaliplatine. Conception de l'étude Essai ouvert, randomisé, multicentrique de phase II conçu pour estimer l'efficacité de CAPTEM par rapport à FOLFIRI comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints de CCR avancé méthylé MGMT, muté RAS, qui ont progressé pendant ou après une chimiothérapie de première ligne contenant de l'oxaliplatine pour la maladie métastatique . MGMT sera évalué de manière centralisée au département de pathologie de la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori avant l'inscription. Un minimum de dix coupes non colorées de 3 microns sur des lames chargées de tumeur seront nécessaires et le statut de méthylation sera fourni dans un délai maximum de sept jours aux centres d'étude. La présence d'une mutation RAS sera évaluée dans chaque centre local participant. Les patients éligibles seront randomisés selon un ratio 1:1 dans l'un des deux bras de traitement :

• Bras A (bras expérimental) : CAPTEM

• Bras B (bras contrôle) : le traitement de l'étude FOLFIRI sera administré en cycles répétés tous les 28 jours pour le bras A et tous les 14 jours pour le bras B. Les patients du bras A recevront la capécitabine à la dose orale de 1 500 mg/mq/die ​​bid à partir de du jour 1 au jour 14 tous les 28 jours plus témozolomide 150 mg/mq/die ​​bid en commençant du jour 10 au jour 14 tous les 28 jours. Les patients du bras B recevront une chimiothérapie FOLFIRI à compter du jour

  1 q2w (chaque cycle) en commençant le jour 1 du cycle 1. FOLFIRI consiste en irinotécan (dose initiale de 180 mg/m2) le jour un uniquement ; 5-FU 7 (bolus initial et doses de perfusion sur 22 heures de 400 mg/m2 et 600 mg/m2, respectivement) et leucovorine (racémique, dose initiale de 200 mg/m2 ou forme L, dose initiale de 100 mg/m2). m2) pendant deux jours consécutifs. Le traitement se poursuivra jusqu'à 6 cycles dans le bras A et jusqu'à 12 cycles dans le bras B ou jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement éclairé. La randomisation sera stratifiée dans les bras de traitement selon les variables de stratification prédéfinies suivantes : progression de la maladie dans les 9 mois suivant le début de la chimiothérapie de première intention contenant de l'oxaliplatine (< vs ≥ 9 mois) ; bevacizumab antérieur en association avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine (oui vs non). Des évaluations d'efficacité seront effectuées tous les 2 cycles dans le bras A et tous les 4 cycles dans le bras B jusqu'à la progression. L'étude devrait recruter environ 82 patients qui répondent aux critères d'éligibilité. Nombre de centres d'étude 10 centres en Italie Objectif principal et point final correspondant

• Évaluer l'efficacité, mesurée par la survie sans progression, de FOLFIRI (administré toutes les 2 semaines) versus CAPTEM (administré toutes les 4 semaines) Objectifs secondaires et critères de jugement correspondants
• Évaluer l'activité des deux régimes, telle que mesurée par le taux de réponse ; les critères secondaires d'efficacité incluent également la durée de la réponse et la survie globale de FOLFIRI (administré toutes les 2 semaines) versus CAPTEM (administré toutes les 4 semaines)
• Evaluer la tolérance de FOLFIRI versus CAPTEM
• Pour évaluer la qualité de vie telle que mesurée par les questionnaires de qualité de vie (EORTC QLQ - CR29 ; QLQ-C30) Méthodologie statistique Selon les résultats publiés de l'étude GERCOR, la médiane de survie sans progression pendant le traitement de deuxième ligne avec croisement de FOLFOX au FOLFIRI était de 2,3 mois (calculé à partir du début du traitement de deuxième intention par FOLFIRI). Un test de log-rank unilatéral avec une taille d'échantillon globale de 82 sujets (41 dans le groupe témoin et 41 dans le groupe d'étude) atteint une puissance de 90 % à un seuil de signification de 5 % pour détecter une augmentation de la survie médiane sans progression à partir de 2 mois du groupe témoin à 4 mois. L'étude dure 30 mois dont l'acquisition du sujet (entrée) se produit en 24 mois