Studie zum Vergleich von CAPTEM mit FOLFIRI als Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs (CAPTEM)

Darmkrebs (CRC) ist die dritthäufigste diagnostizierte Krebsart bei Männern und die zweithäufigste bei Frauen, mit über 1,2 Millionen neuen Krebsfällen und schätzungsweise 608.700 Todesfällen im Jahr 2008. Ungefähr 35 % der CRC-Patienten weisen zum Zeitpunkt der Diagnose eine metastasierte Erkrankung im Stadium IV auf, und 20 % bis 50 % der Erkrankung im Stadium II oder III entwickeln sich irgendwann im Krankheitsverlauf in das Stadium IV. CRC im Stadium IV hat eine düstere Prognose: Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt < 10 %, und die mediane Überlebenszeit von Patienten mit optimaler unterstützender Behandlung ohne Chemotherapie beträgt etwa 5 Monate. Hypothese/Begründung Bei fortgeschrittenem CRC stellt das Auftreten einer chemorefraktären Erkrankung eine große therapeutische Herausforderung dar, da ein angemessener Leistungsstatus vorhanden ist, um möglicherweise weitere Behandlungen zu erhalten, aber wirksame Medikamente fehlen, die Patienten mit einem evidenzbasierten Algorithmus angeboten werden könnten. Patienten, die nach allen zugelassenen Behandlungen Fortschritte machen, können im Allgemeinen als geeignet für neue Prüfpräparate oder Strategien angesehen werden. Daher kann im Zeitalter der personalisierten Medizin das molekulare Profiling von Tumoren zur Identifizierung von therapeutischen Zielen oder prädiktiven Biomarkern für pharmakologische Interventionen führen. Das DNA-Reparaturgen O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) ist für die Eliminierung von Alkylgruppen aus der O6-Position von Guanin verantwortlich. Wenn es inaktiv ist, kann es durch eine Erhöhung der Mutationsrate, insbesondere G-zu-A-Punktmutationen des KRAS-Gens, an frühen Schritten der kolorektalen Tumorentstehung beteiligt sein. Die epigenetische Stummschaltung von MGMT während der kolorektalen Tumorentstehung ist mit einer Hypermethylierung der CpG-Insel in ihrem Promotor verbunden. Dieses transkriptionelle Gen-Silencing ist für die verminderte DNA-Reparatur von O6-Alkylguanin-Addukten verantwortlich, was zur Folge hat, dass die Chemosensitivität gegenüber Alkylierungsmitteln, insbesondere Dacarbazin und seinem oralen Prodrug Temozolomid, verstärkt wird. In einer früheren Phase-II-Studie zeigten die Prüfärzte, dass Temozolomid bei 12 % der stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem CRC und MGMT-Promotor-6-Methylierung eine objektive Ansprechrate nach RECIST-Kriterien induzierte. Die Behandlung wurde gut vertragen, und die einzige Toxizität 4. Grades war eine Thrombozytopenie-Episode (3 %). Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt einer akzeptablen Ansprechrate mit einer Krankheitskontrollrate von 31 %, einem medianen PFS (progressionsfreies Überleben) und OS (Gesamtüberleben) von 1,8 bzw. 8,4 Monaten. Andere Studien an Karzinoid-Zelllinien zeigten eine synergistische Zellabtötung, wenn 5-FU (5-Fluorouracil) und TMZ (Temozolomid) nach einem Zeitplan verabreicht wurden. Aus diesen translationalen Studien wurde das CAPTEM-Regime unter Verwendung von TMZ für 5 Tage mit einer Gesamttagesdosis von 150-200 mg/m2/Tag an den Tagen 10-14 (verabreicht in BID oraler Dosierung) mit Capecitabin 750 mg/m2 PO ( pro Betriebssystem) BID an den Tagen 1–14 eines 28-Tage-Zyklus. Die Verwendung von TMZ in BID (BIS in DIE)-Dosierung anstelle einer täglichen Dosierung wurde durchgeführt, weil die erste Dosis 6-MGMT-Spiegel bindet, wodurch es der zweiten Dosis ermöglicht wird, Guanine mit verringerter Reparatur von MGMT zu methylieren. Angesichts der potenziellen Synergie der CAPTEM-Kombination bei CRC planten die Prüfärzte eine randomisierte Studie mit CAPTEM als Zweitlinientherapie im Vergleich zu FOLFIRI nach Versagen einer vorherigen Oxaliplatin-basierten Erstlinientherapie. Studiendesign Offene, randomisierte, multizentrische Phase-II-Studie zur Abschätzung der Wirksamkeit von CAPTEM im Vergleich zu FOLFIRI als Zweitlinientherapie bei MGMT-methylierten, RAS-mutierten Patienten mit fortgeschrittenem CRC, die während oder nach einer Oxaliplatin-haltigen Erstlinien-Chemotherapie für metastasierende Erkrankungen eine Progression erlitten haben . MGMT wird vor der Einschreibung zentral in der Abteilung für Pathologie des Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori bewertet. Mindestens zehn ungefärbte 3-Mikron-Schnitte auf geladenen Tumor-Objektträgern sind erforderlich, und der Methylierungsstatus wird den Studienzentren innerhalb von maximal sieben Tagen mitgeteilt. Das Vorhandensein einer RAS-Mutation wird in jedem lokalen teilnehmenden Zentrum beurteilt. Geeignete Patienten werden im Verhältnis 1:1 in einen von zwei Behandlungsarmen randomisiert:

• Arm A (experimenteller Arm): CAPTEM

• Arm B (Kontrollarm): Die FOLFIRI-Studienbehandlung wird in Zyklen verabreicht, die alle 28 Tage für Arm A und alle 14 Tage für Arm B wiederholt werden. Patienten in Arm A erhalten Capecitabin in einer oralen Dosis von 1500 mg/mq/Tag 2-mal täglich Tag 1 bis Tag 14 alle 28 Tage plus Temozolomid 150 mg/mq/Tag 2-mal täglich ab Tag 10 bis 14 alle 28 Tage. Patienten in Arm B erhalten ab dem Tag eine FOLFIRI-Chemotherapie

  1 q2w (jeden Zyklus), beginnend an Tag 1 von Zyklus 1. FOLFIRI besteht aus Irinotecan (Anfangsdosis von 180 mg/m2) nur am ersten Tag; 5-FU 7 (Anfangsbolus- und 22-Stunden-Infusionsdosen von 400 mg/m2 bzw. 600 mg/m2) und Leucovorin (racemisch, Anfangsdosis von 200 mg/m2 oder L-Form, Anfangsdosis von 100 mg/m2) m2) an zwei aufeinanderfolgenden Tagen. Die Behandlung wird für bis zu 6 Zyklen in Arm A und bis zu 12 Zyklen in Arm B oder bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität oder Widerruf der Einverständniserklärung fortgesetzt. Die Randomisierung wird anhand der folgenden vordefinierten Stratifizierungsvariablen über die Behandlungsarme hinweg stratifiziert: Krankheitsprogression innerhalb von 9 Monaten nach Beginn der Erstlinien-Chemotherapie mit Oxaliplatin (< vs. ≥ 9 Monate); vorheriges Bevacizumab in Kombination mit Oxaliplatin-basierter Chemotherapie (ja vs. nein). Wirksamkeitsbewertungen werden alle 2 Zyklen in Arm A und alle 4 Zyklen in Arm B bis zur Progression durchgeführt. Es wird erwartet, dass etwa 82 Patienten, die die Eignungskriterien erfüllen, in die Studie aufgenommen werden. Anzahl der Studienzentren 10 Zentren in Italien Primäres Ziel und entsprechender Endpunkt

• Bewertung der Wirksamkeit, gemessen am progressionsfreien Überleben, von FOLFIRI (verabreicht alle 2 Wochen) im Vergleich zu CAPTEM (verabreicht alle 4 Wochen). Sekundäre Ziele und entsprechende Endpunkte
• Bewertung der Aktivität der beiden Behandlungsschemata, gemessen anhand der Ansprechrate; sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassen auch die Dauer des Ansprechens und das Gesamtüberleben von FOLFIRI (verabreicht alle 2 Wochen) im Vergleich zu CAPTEM (verabreicht alle 4 Wochen).
• Bewertung der Sicherheit von FOLFIRI gegenüber CAPTEM
• Zur Beurteilung der Lebensqualität, gemessen anhand von Fragebögen zur Lebensqualität (EORTC QLQ – CR29; QLQ-C30). bis FOLFIRI betrug 2,3 Monate (berechnet ab Beginn der Zweitlinienbehandlung mit FOLFIRI). Ein einseitiger Log-Rank-Test mit einer Gesamtstichprobengröße von 82 Probanden (41 in der Kontrollgruppe und 41 in der Studiengruppe) erreicht eine Trennschärfe von 90 % bei einem Signifikanzniveau von 5 %, um eine Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens ab 2 Monaten nachzuweisen der Kontrollgruppe bis 4 Monate. Das Studium dauert 30 Monate, von denen der Fachzugang (Eintritt) in 24 Monaten erfolgt