Studio per confrontare CAPTEM vs FOLFIRI come trattamento di seconda linea in pazienti con carcinoma colorettale avanzato (CAPTEM)

Il cancro del colon-retto (CRC) è il terzo tumore più comunemente diagnosticato nei maschi e il secondo nelle femmine, con oltre 1,2 milioni di nuovi casi di cancro e 608.700 decessi stimati nel 2008. Circa il 35% dei pazienti con CRC presenta una malattia metastatica in stadio IV al momento della diagnosi e il 20%-50% della malattia in stadio II o III progredirà allo stadio IV ad un certo punto durante il decorso della malattia. Lo stadio IV del CRC comporta una prognosi infausta: il tasso di sopravvivenza a 5 anni è <10% e il tempo di sopravvivenza mediano dei pazienti sottoposti a cure di supporto ottimali senza chemioterapia è di circa 5 mesi. Ipotesi/motivazione Nel CRC avanzato, l'insorgenza di malattia chemiorefrattaria pone una sfida terapeutica importante per la presenza di un performance status adeguato per ricevere potenzialmente ulteriori trattamenti, ma l'assenza di farmaci efficaci che possono essere offerti ai pazienti con un algoritmo basato sull'evidenza. I pazienti che progrediscono dopo tutti i trattamenti approvati possono essere generalmente considerati idonei per nuovi farmaci o strategie sperimentali. Pertanto, nell'era della medicina personalizzata, il profilo molecolare del tumore può portare all'identificazione di bersagli terapeutici o biomarcatori predittivi per l'intervento farmacologico. Il gene di riparazione del DNA O6-metilguanina-DNA metiltransferasi (MGMT) è responsabile dell'eliminazione dei gruppi alchilici dalla posizione O6 della guanina. Se inattivo, può essere coinvolto nelle prime fasi della tumorigenesi colorettale attraverso un aumento del tasso mutazionale, in particolare, mutazioni puntiformi G-A del gene KRAS. Il silenziamento epigenetico di MGMT durante la tumorigenesi colorettale è associato all'ipermetilazione dell'isola CpG nel suo promotore. Questo silenziamento genico trascrizionale è responsabile della ridotta riparazione del DNA degli addotti O6-alchilguanina, con la conseguenza di aumentare la chemiosensibilità agli agenti alchilanti in particolare alla dacarbazina e al suo profarmaco orale temozolomide. In un precedente studio di fase II, i ricercatori hanno dimostrato che la temozolomide ha indotto un tasso di risposta obiettiva secondo i criteri RECIST nel 12% dei pazienti pesantemente pretrattati con CRC avanzato e metilazione del promotore 6 dell'MGMT. Il trattamento è stato ben tollerato e l'unica tossicità di grado 4 è stata un episodio di trombocitopenia (3%). Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di tasso di risposta accettabile, con un tasso di controllo della malattia del 31%, una PFS mediana (sopravvivenza libera da progressione) e OS (sopravvivenza globale) rispettivamente di 1,8 e 8,4 mesi. Altri studi su linee cellulari carcinoidi hanno dimostrato l'uccisione sinergica delle cellule se 5-FU (5-fluorouracile) e TMZ (temozolomide) sono stati somministrati in modo dipendente dal programma. Da questi studi traslazionali, è stato formulato il regime CAPTEM utilizzando TMZ per 5 giorni alla dose giornaliera totale di 150-200 mg/m2/giorno nei giorni 10-14 (somministrato in BID per via orale), con capecitabina 750 mg/m2 PO ( per OS) BID nei giorni 1-14 di un ciclo di 28 giorni. L'uso di TMZ nel dosaggio BID (BIS in DIE) invece del dosaggio giornaliero è stato fatto perché la prima dose lega i livelli di 6-MGMT, consentendo così alla seconda dose di metilare le guanine con una ridotta riparazione da MGMT. Data la potenziale sinergia della combinazione CAPTEM nel CRC, i ricercatori hanno pianificato uno studio randomizzato di CAPTEM di seconda linea rispetto a FOLFIRI dopo il fallimento del precedente trattamento di prima linea a base di oxaliplatino. Disegno dello studio Studio in aperto, randomizzato, multicentrico, di fase II progettato per stimare l'efficacia di CAPTEM rispetto a FOLFIRI come trattamento di seconda linea in pazienti con CRC avanzato MGMT metilato, con mutazione RAS che sono progrediti durante o dopo chemioterapia di prima linea contenente oxaliplatino per la malattia metastatica . MGMT sarà valutato centralmente presso il Dipartimento di Patologia della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori prima dell'arruolamento. Sarà richiesto un minimo di dieci sezioni non colorate da 3 micron su vetrini carichi di tumore e lo stato di metilazione sarà fornito ai Centri di studio entro un massimo di sette giorni. La presenza della mutazione RAS sarà valutata in ogni centro locale partecipante. I pazienti idonei saranno randomizzati in un rapporto 1:1 a uno dei due bracci di trattamento:

• Braccio A (braccio sperimentale): CAPTEM

• Braccio B (braccio di controllo): il trattamento dello studio FOLFIRI verrà somministrato in cicli ripetuti ogni 28 giorni per il braccio A e ogni 14 giorni per il braccio B. I pazienti nel braccio A riceveranno capecitabina alla dose orale di 1500 mg/mq/die ​​bid da dal giorno 1 al giorno 14 ogni 28 giorni più temozolomide 150 mg/mq/die ​​bid a partire dal giorno 10-14 ogni 28 giorni. I pazienti nel braccio B riceveranno la chemioterapia FOLFIRI a partire dal giorno

  1 q2w (ogni ciclo) a partire dal giorno 1 del ciclo 1. FOLFIRI è costituito da irinotecan (dose iniziale di 180 mg/m2) solo il primo giorno; 5-FU 7 (bolo iniziale e dosi infusionali di 22 ore rispettivamente di 400 mg/m2 e 600 mg/m2) e leucovorin (racemico, dose iniziale di 200 mg/m2 o forma L, dose iniziale di 100 mg/ m2) per due giorni consecutivi. Il trattamento continuerà per un massimo di 6 cicli nel braccio A e fino a 12 cicli nel braccio B o fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o revoca del consenso informato. La randomizzazione sarà stratificata tra i bracci di trattamento in base alle seguenti variabili di stratificazione predefinite: progressione della malattia entro 9 mesi dall'inizio della chemioterapia di prima linea contenente oxaliplatino (< vs. ≥9 mesi); precedente bevacizumab in combinazione con chemioterapia a base di oxaliplatino (sì contro no). Le valutazioni dell'efficacia verranno eseguite ogni 2 cicli nel braccio A e ogni 4 cicli nel braccio B fino alla progressione. Lo studio dovrebbe arruolare circa 82 pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità. Numero di centri di studio 10 centri in Italia Obiettivo primario e corrispondente endpoint

• Valutare l'efficacia, misurata dalla sopravvivenza libera da progressione, di FOLFIRI (somministrato ogni 2 settimane) rispetto a CAPTEM (somministrato ogni quattro settimane) Obiettivi secondari e punti finali corrispondenti
• Valutare l'attività dei due regimi, misurata dal tasso di risposta; gli endpoint secondari di efficacia includono anche la durata della risposta e la sopravvivenza globale di FOLFIRI (somministrato ogni 2 settimane) rispetto a CAPTEM (somministrato ogni quattro settimane)
• Valutare la sicurezza di FOLFIRI rispetto a CAPTEM
• Valutare la qualità della vita misurata dai questionari sulla qualità della vita (EORTC QLQ - CR29; QLQ-C30) Metodologia statistica Secondo i risultati pubblicati dello studio GERCOR, la sopravvivenza libera da progressione mediana durante il trattamento di seconda linea con crossover da FOLFOX a FOLFIRI era di 2,3 mesi (calcolato dall'inizio del trattamento di seconda linea con FOLFIRI). Un test dei ranghi logaritmici unilaterale con una dimensione complessiva del campione di 82 soggetti (41 nel gruppo di controllo e 41 nel gruppo di studio) raggiunge il 90% di potenza con un livello di significatività del 5% per rilevare un aumento della sopravvivenza mediana libera da progressione a partire da 2 mesi del gruppo di controllo a 4 mesi. Lo studio ha una durata di 30 mesi di cui l'acquisizione (ingresso) dei soggetti avviene in 24 mesi