E6201 治疗具有 FLT3 和/或 Ras 突变的晚期血液系统恶性肿瘤的研究
2019年3月7日 更新者：Spirita Oncology, LLC
E6201 用于治疗具有 FLT3 和/或 Ras 突变的晚期血液系统恶性肿瘤的 1/2a 期研究，包括急性髓系白血病 (AML)、骨髓增生异常综合征 (MDS) 或慢性粒单核细胞白血病 (CMML)
这是 E6201 的 1/2a 期剂量递增研究，E6201 是一种双重促分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶 1 (MEK1) 和 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 抑制剂，在晚期血液恶性肿瘤患者中进行记录了 FLT3 和/或大鼠肉瘤 (Ras) 突变。
该研究的第 1 阶段部分将是安全试运行（最多 30 名受试者），以确定推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)。
该研究的 Ph.2a 部分将评估三个特定的患者组：队列 1 将招募患有复发或难治性 AML 并确认有 FLT3 突变（有或没有 Ras 突变）且事先未接触过 FLT3 抑制剂的患者；队列 2 将招募患有复发性或难治性 AML 并确认有 FLT3 突变（有或没有 Ras 突变）且之前接触过 FLT3 抑制剂的患者；第 3 组将招募确诊为 Ras 突变但无 FLT3 突变的复发性或难治性 AML 患者。
研究概览
详细说明
第 1 阶段（安全磨合）：筛选后，最多 5 个剂量组中总共最多 30 名受试者建立 RP2D。 安全磨合阶段将采用标准的 3+3 队列设计。
第 2a 阶段（扩展）：一旦研究的第 1 阶段安全磨合部分完成并建立 RP2D，将在三个队列中招募更多受试者进入第 2 阶段扩展部分。 队列 1 将招募最多 26 名复发或难治性 AML 患者，并确认 FLT3 突变（有或没有 Ras 突变），而无需事先接触 FLT3 抑制剂。 队列 2 将招募多达 26 名患有复发性或难治性 AML 并确认有 FLT3 突变（有或没有 Ras 突变）且先前接触过 FLT3 抑制剂的患者。 队列 3 将招募多达 10 名复发或难治性 AML 患者，这些患者已确认 Ras 突变且无 FLT3 突变。 扩展阶段的队列 1 和队列 2 将采用 Simon 2 阶段优化设计。 在 RP2D 参加研究的第 1 阶段部分的 AML 受试者将计入适当队列的第 2a 阶段应计。
受试者将按照 28 天的时间表每周或每两周接受一次 E6201，时间表和剂量水平在研究的安全试运行部分确定。 疾病评估，包括血液和骨髓样本的分析，将在第 1 和第 3 周期结束时以及此后每 2 个周期进行。 可根据研究者的判断在其他时间点进行疾病评估。
表现出临床益处（客观反应或疾病稳定）的受试者将被允许继续使用 E6201 进行治疗，直至疾病进展、观察到不可接受的不良事件、并发疾病或患者病情发生变化以防止进一步参与研究。
在研究期间，将进行心电图检查，采集血液用于血液学、血清化学、药代动力学和药效学评估，采集骨髓用于评估疾病反应和突变状态。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
27
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Colorado
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Denver、Colorado、美国、80218
- Colorado Blood Cancer Institute
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Florida
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Tampa、Florida、美国、33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- MD Anderson Cancer Center
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San Antonio、Texas、美国、78229
- Texas Transplant Institute
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- ≥ 18 岁的男性和女性
- 第 1 阶段：确诊的复发性或难治性 AML，并记录有 FLT3 和/或 Ras 突变，或新诊断的 FLT3+ 和/或 Ras+ AML ≥ 60 年且不符合标准诱导化疗或 FLT3+ 和/或 Ras+ 高危 MDS/CMML 的条件（定义为 ≥ 10% 骨髓母细胞或 ≥ 5% 外周血母细胞或修订后的国际预后评分系统 [IPSS-R] 评分 ≥ 3.5）并且对既往治疗复发或难治
- 2 期：确诊为复发性或难治性 AML，并记录有 FLT3 和/或 Ras 突变，或年龄≥ 60 岁且新诊断为 FLT3+ 和/或 Ras+ AML，且不符合标准诱导化疗的条件
- 在对所研究的疾病进行最后一次癌症治疗、大手术后至少 3 周，并通过首次剂量的研究药物 (C1D1) 从所有急性毒性（≤ 1 级）中恢复。 在前 2 个周期中允许使用羟基脲来控制外周血细胞计数。
- 良好的表现状态东部肿瘤合作组 (ECOG) ≤ 2
足够的肾和肝功能：
- 肌酐 ≤ 1.5 mg/dL 或计算的肌酐清除率 ≥ 45 mL/分钟
- 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 2 倍，除非是由于吉尔伯特病或被认为是由于潜在的 AML
- ALT 和 AST ≤ 5 倍 ULN
- 对有生育能力的女性 (WCBP) 首次给予研究治疗前 14 天内血清妊娠试验阴性。 性活跃的 WCBP 和男性受试者必须同意在整个研究期间和完成研究治疗后的 28 天内使用适当的方法避免怀孕。
- 提供书面知情同意书的能力
排除标准：
- 有临床意义的心脏损伤、纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭 (CHF)、不稳定型心绞痛或过去 6 个月内的心肌梗死或严重心律失常的病史
- 在筛选时使用 Fridericia 方法计算 QTc（3 个读数的平均值）获得的 ECG 上针对速率 (QTc) 校正的 QT 间期男性≥450 毫秒，女性≥460 毫秒
- 可能导致 QTc 延长或诱发尖端扭转型室性心动过速的伴随药物，但用作预防或治疗感染的护理标准的抗微生物药物和研究者认为对治疗患者必不可少的其他此类药物除外病人。 然而，如果在研究期间认为此类药物是必要的，则在伴随药物给药期间将增加更广泛的心电图监测。
- 存在活动性中枢神经系统 (CNS) 白血病。 通过 2 个连续的白血病细胞阴性脑脊液样本记录的 CNS 白血病充分治疗的受试者符合资格。 没有中枢神经系统白血病病史的受试者无需进行脑脊液取样即可获得资格。
- 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎病毒 HCV 呈阳性）
- 活动性、不受控制的感染
- 已知对任何研究药物成分过敏
- 另一种恶性肿瘤病史；例外：患者无病 2 年或原位癌治疗
- 首席研究员认为可能会影响对研究要求的依从性或混淆对研究结果的解释的任何其他医疗干预或其他情况
- 怀孕或哺乳
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：E6201 240 mg/m^2 每周静脉注射
E6201 240 mg/m^2 在第 1、8、15 和 22 天每周一次超过 2 小时静脉注射，每 28 天重复一次（= 1 个周期）
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单组作业
其他名称：
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实验性的：E6201 320 mg/m^2 每周静脉注射
E6201 320 mg/m^2 在第 1、8、15 和 22 天每周一次超过 2 小时静脉注射，每 28 天重复一次（= 1 个周期）
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单组作业
其他名称：
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实验性的：E6201 160 mg/m^2 IV 每周两次
E6201 160 mg/m^2 每周两次，每次 2 小时，在第 1、4、8、11、15、18、22 和 25 天静脉注射，每 28 天重复一次（= 1 个周期）
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单组作业
其他名称：
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实验性的：E6201 240 mg/m^2 IV 每周两次
E6201 240 mg/m^2 每周两次，每次 2 小时静脉注射，第 1、4、8、11、15、18、22 和 25 天，每 28 天重复一次（= 1 个周期）
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单组作业
其他名称：
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实验性的：E6201 320 mg/m^2 IV 每周两次
E6201 320 mg/m^2 在第 1、4、8、11、15、18、22 和 25 天每周两次超过 2 小时静脉注射，每 28 天重复一次（= 1 个周期）
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单组作业
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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E6201 的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：每个剂量队列最多 6 周
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第 1 阶段（安全磨合）在标准 3+3 剂量递增设计中对多达 30 名受试者的 5 个剂量队列进行，以建立 MTD 和推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)。
通过监测不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、临床实验室参数（血液学和血清化学）、生命体征测量、心电图（ECG）和身体检查来评估安全性。
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每个剂量队列最多 6 周
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经历过剂量限制性毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：每个剂量队列最多 6 周
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DLT 被定义为以下任何一种事件： 延长的骨髓抑制（根据美国国家癌症研究所 [NCI] 白血病特异性标准定义，即在治疗开始后 ≥ 6 周内骨髓细胞结构 < 5%，无白血病证据） ; ≥ 3 级非血液学毒性（不包括经支持治疗充分控制并在 48 小时内消退至 ≤ 2 级的 3 级恶心、呕吐或腹泻，或 24 小时内对纠正有反应的 3 级电解质紊乱）； ≥ 3 级肝功能测试 (LFT) 持续 > 7 天；由于毒性而中断治疗 > 14 天；或其他重要的医疗事件。 收集 DLT 以确定 MTD，MTD 定义为低于剂量组中 6 名患者中 ≥ 2 名经历 DLT 的剂量的剂量水平。 |
每个剂量队列最多 6 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总体反应率
大体时间：在 C1 结束时以及此后每 2 个周期至最后一次研究药物给药后的 6 个月
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对于急性髓性白血病 (AML)：国际工作组 (IWG) 修订的 AML 反应标准建议： CR：无白血病相关症状，中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1.0 x 10^9/L，血小板计数≥ 100 x 10^9/L，正常骨髓，原始细胞 < 5%，无奥尔氏小体细胞。 CRi：根据 CR，但存在残余血小板减少症（血小板计数 <100 x 10^9/L）或残余中性粒细胞减少症（ANC <1.0 x 10^9/L）。 PR：≥50% 的骨髓母细胞减少至 5 - 25% 的异常细胞，或 CR w/ ≤ 5% 的母细胞（如果存在奥尔棒）。 对于骨髓增生异常综合征 (MDS) 和慢性粒单核细胞白血病 (CMML)：MDS 的改良 IWG 反应标准：CR：无白血病相关症状，ANC ≥1.0 x 10^9/L，血小板计数≥100 x 10^9/L ，骨髓≤5%成髓细胞，所有细胞系正常成熟，血红蛋白≥11g/dL，外周血无原始细胞。 PR：所有 CR 标准 w/ 与治疗前相比，骨髓母细胞减少 ≥ 50%，但仍 > 5%。 |
在 C1 结束时以及此后每 2 个周期至最后一次研究药物给药后的 6 个月
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反应持续时间
大体时间：在 C1 结束时以及此后每 2 个周期至最后一次研究药物给药后的 6 个月
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从第一个客观反应证据到第一个进展证据的时间长度
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在 C1 结束时以及此后每 2 个周期至最后一次研究药物给药后的 6 个月
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无进展生存期
大体时间：从第 1 周期第 1 天 (C1D1) 到死亡或研究结束，长达 26 个月
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从第一次服用研究药物之日到出现疾病进展或死亡的第一个证据的时间长度，以较早者为准
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从第 1 周期第 1 天 (C1D1) 到死亡或研究结束，长达 26 个月
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总生存期
大体时间：从 C1D1 到死亡或研究结束，最多 26 个月
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从首次服用研究药物之日到因任何原因死亡之日的时间长度
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从 C1D1 到死亡或研究结束，最多 26 个月
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E6201 在血浆中的药代动力学特征：Cmax
大体时间：在第 1 周期第 1 天和第 15 天、第 2 周期第 1 天、给药前、2 小时输注结束后 5 分钟、输注后 2、4、8 和 24 小时进行评估。报告第 1 周期第 1 天的总结 PK 参数。
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Cmax：采集期间测得的最大血浆浓度
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在第 1 周期第 1 天和第 15 天、第 2 周期第 1 天、给药前、2 小时输注结束后 5 分钟、输注后 2、4、8 和 24 小时进行评估。报告第 1 周期第 1 天的总结 PK 参数。
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E6201 在血浆中的药代动力学：Tmax
大体时间：在第 1 周期第 1 天和第 15 天、第 2 周期第 1 天、给药前、2 小时输注结束后 5 分钟、输注后 2、4、8 和 24 小时进行评估。报告第 1 周期第 1 天的总结 PK 参数。
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Tmax：达到最大血浆浓度的时间
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在第 1 周期第 1 天和第 15 天、第 2 周期第 1 天、给药前、2 小时输注结束后 5 分钟、输注后 2、4、8 和 24 小时进行评估。报告第 1 周期第 1 天的总结 PK 参数。
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E6201 在血浆中的药代动力学特征：AUCT
大体时间：在第 1 周期第 1 天和第 15 天、第 2 周期第 1 天、给药前、2 小时输注结束后 5 分钟、输注后 2、4、8 和 24 小时进行评估。报告第 1 周期第 1 天的总结 PK 参数。
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采样时间间隔内血浆浓度与时间曲线 (AUC) 与最后可测量浓度之间的面积。
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在第 1 周期第 1 天和第 15 天、第 2 周期第 1 天、给药前、2 小时输注结束后 5 分钟、输注后 2、4、8 和 24 小时进行评估。报告第 1 周期第 1 天的总结 PK 参数。
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E6201 在血浆中的药代动力学特征：AUCI
大体时间：在第 1 周期第 1 天和第 15 天、第 2 周期第 1 天、给药前、2 小时输注结束后 5 分钟、输注后 2、4、8 和 24 小时进行评估。报告第 1 周期第 1 天的总结 PK 参数。
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AUCI：从时间 0 到无穷大的浓度与时间曲线下的面积
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在第 1 周期第 1 天和第 15 天、第 2 周期第 1 天、给药前、2 小时输注结束后 5 分钟、输注后 2、4、8 和 24 小时进行评估。报告第 1 周期第 1 天的总结 PK 参数。
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E6201 在血浆中的药代动力学特征：T1/2
大体时间：在第 1 周期第 1 天和第 15 天、第 2 周期第 1 天、给药前、2 小时输注结束后 5 分钟、输注后 2、4、8 和 24 小时进行评估。报告第 1 周期第 1 天的总结 PK 参数。
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T1/2：表观一级消除半衰期
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在第 1 周期第 1 天和第 15 天、第 2 周期第 1 天、给药前、2 小时输注结束后 5 分钟、输注后 2、4、8 和 24 小时进行评估。报告第 1 周期第 1 天的总结 PK 参数。
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E6201 在血浆中的药代动力学特征：CLobs
大体时间：在第 1 周期第 1 天和第 15 天、第 2 周期第 1 天、给药前、2 小时输注结束后 5 分钟、输注后 2、4、8 和 24 小时进行评估。报告第 1 周期第 1 天的总结 PK 参数。
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观察到的清除率 (CLobs)：血管外给药的全身清除率
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在第 1 周期第 1 天和第 15 天、第 2 周期第 1 天、给药前、2 小时输注结束后 5 分钟、输注后 2、4、8 和 24 小时进行评估。报告第 1 周期第 1 天的总结 PK 参数。
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E6201 在血浆中的药代动力学特征：VDobs
大体时间：在第 1 周期第 1 天和第 15 天、第 2 周期第 1 天、给药前、2 小时输注结束后 5 分钟、输注后 2、4、8 和 24 小时进行评估。报告第 1 周期第 1 天的总结 PK 参数。
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观察到的表观分布容积 (VDobs) 的测量
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在第 1 周期第 1 天和第 15 天、第 2 周期第 1 天、给药前、2 小时输注结束后 5 分钟、输注后 2、4、8 和 24 小时进行评估。报告第 1 周期第 1 天的总结 PK 参数。
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给药后 4 小时 pERK 受到抑制的参与者人数
大体时间：第 1 周期第 1 天，给药后 4 小时。
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给药后 4 小时通过蛋白质印迹评估血液中的磷酸化 ERK (pERK)
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第 1 周期第 1 天，给药后 4 小时。
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给药后 24 小时 pERK 受到抑制的参与者人数
大体时间：第 1 周期第 1 天，给药后 24 小时。
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给药后 24 小时通过蛋白质印迹评估血液中磷酸化 ERK (pERK) 的测量
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第 1 周期第 1 天，给药后 24 小时。
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给药后 4 小时 pFLT3 受抑制的参与者人数
大体时间：第 1 周期第 1 天，给药后 4 小时。
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给药后 4 小时通过蛋白质印迹评估血液中的磷酸化 FLT3 (pFLT3)
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第 1 周期第 1 天，给药后 4 小时。
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给药后 24 小时 pFLT3 受抑制的参与者人数
大体时间：第 1 周期第 1 天，给药后 24 小时。
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给药后 24 小时通过蛋白质印迹评估血液中的磷酸化 FLT3 (pFLT3)
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第 1 周期第 1 天，给药后 24 小时。
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给药后 4 小时 pAKT 受抑制的参与者人数
大体时间：第 1 周期第 1 天，给药后 4 小时。
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给药后 4 小时通过蛋白质印迹评估血液中的磷酸化 AKT (pAKT)
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第 1 周期第 1 天，给药后 4 小时。
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给药后 24 小时 pAKT 受到抑制的参与者人数
大体时间：第 1 周期第 1 天，给药后 24 小时。
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给药后 24 小时通过蛋白质印迹评估血液中的磷酸化 AKT (pAKT)
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第 1 周期第 1 天，给药后 24 小时。
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给药后 4 小时 PIA 抑制 pERK 的参与者人数
大体时间：第 1 周期第 1 天，给药后 4 小时。
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血液化验：血浆抑制化验 (PIA) 测量给药后 4 小时血液中的 pERK
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第 1 周期第 1 天，给药后 4 小时。
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给药后 24 小时通过 PIA 抑制 pERK 的参与者人数
大体时间：第 1 周期第 1 天，给药后 24 小时。
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血液化验：血浆抑制化验 (PIA) 测量给药后 24 小时血液中的 pERK
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第 1 周期第 1 天，给药后 24 小时。
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给药后 4 小时 PIA 抑制 pFLT3 的参与者人数
大体时间：第 1 周期第 1 天，给药后 4 小时。
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血液测定：血浆抑制测定 (PIA) 测量给药后 4 小时血液中的 pFLT3
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第 1 周期第 1 天，给药后 4 小时。
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给药后 24 小时 PIA 抑制 pFLT3 的参与者人数
大体时间：第 1 周期第 1 天，给药后 24 小时。
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血液测定：血浆抑制测定 (PIA) 测量给药后 24 小时血液中的 pFLT3
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第 1 周期第 1 天，给药后 24 小时。
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 学习椅：Gautam Borthakur, MD、MD Anderson Cancer Center Houston, TX 77030
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
有用的网址
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2015年4月10日
初级完成 (实际的)
2017年6月8日
研究完成 (实际的)
2017年6月8日
研究注册日期
首次提交
2015年2月18日
首先提交符合 QC 标准的
2015年4月13日
首次发布 (估计)
2015年4月16日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年3月20日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年3月7日
最后验证
2019年3月1日
更多信息
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