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FLT3 および/または Ras 変異を伴う進行性血液悪性腫瘍の治療のための E6201 の研究

2019年3月7日 更新者：Spirita Oncology, LLC

急性骨髄性白血病（AML）、骨髄異形成症候群（MDS）または慢性骨髄単球性白血病（CMML）を含む、FLT3および/またはRas変異を伴う進行性血液悪性腫瘍の治療を目的としたE6201の第1/2a相試験

これは、進行性血液悪性腫瘍を有する被験者を対象とした、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ/細胞外シグナル制御キナーゼ 1 (MEK1) および FMS 様チロシンキナーゼ 3 (FLT3) の二重阻害剤である E6201 の第 1/2a 相用量漸増研究です。 FLT3 および/またはラット肉腫 (Ras) 変異を文書化しました。 研究のフェーズ 1 部分は、推奨されるフェーズ 2 用量 (RP2D) を確立するための安全性の慣らし運転 (最大 30 人の被験者) です。 研究の Ph.2a 部分では、3 つの特定の患者グループを評価します。コホート 1 は、FLT3 阻害剤への曝露歴がなく、FLT3 変異が確認された（Ras 変異の有無にかかわらず）再発または難治性 AML 患者を登録します。コホート 2 には、FLT3 阻害剤への曝露歴があり、FLT3 変異（Ras 変異の有無にかかわらず）が確認された再発性または難治性 AML 患者が登録されます。コホート 3 には、Ras 変異が確認され、FLT3 変異がない再発性または難治性の AML 患者が登録されます。

調査の概要

状態

終了しました

条件

介入・治療

詳細な説明

フェーズ 1 (安全性慣行): スクリーニングに続いて、RP2D を確立するために最大 5 つの用量コホートの合計最大 30 人の被験者が対象となります。 安全慣らしフェーズは、標準的な 3+3 コホート設計になります。

フェーズ 2a (拡張): 研究のフェーズ 1 の安全性導入部分が完了し、RP2D が確立されると、追加の被験者が 3 つのコホートのフェーズ 2 拡張部分に登録されます。 コホート 1 には、FLT3 阻害剤への曝露歴がなく、FLT3 変異（Ras 変異の有無にかかわらず）が確認された再発性または難治性 AML 患者を最大 26 名登録します。 コホート 2 には、FLT3 阻害剤への曝露歴があり、FLT3 変異（Ras 変異の有無にかかわらず）が確認された再発性または難治性 AML 患者を最大 26 名登録します。 コホート 3 には、Ras 変異が確認され、FLT3 変異がない再発性または難治性の AML 患者を最大 10 人登録します。 拡張フェーズのコホート 1 および 2 には、Simon の 2 段階の最適設計が組み込まれます。 RP2D での研究のフェーズ 1 部分に登録された AML 患者は、適切なコホートのフェーズ 2a の積み立てにカウントされます。

被験者は、28 日間のスケジュールで毎週または隔週で E6201 を投与されます。スケジュールと用量レベルは研究の安全性の導入部分で確立されます。 血液および骨髄サンプルの分析を含む疾患評価は、サイクル 1 および 3 の終了時と、その後 2 サイクルごとに実行されます。 疾患の評価は、治験責任医師の裁量により、他の時点で行われる場合があります。

臨床的利益（客観的反応または安定した疾患）を示した被験者は、疾患の進行、許容できない有害事象の観察、併発疾患またはさらなる研究への参加を妨げる患者の状態の変化が観察されるまで、E6201による治療を継続することが許可されます。

研究中、ECGが実行され、血液学、血清化学、薬物動態および薬力学評価のために血液が採取され、疾患反応および突然変異状態の評価のために骨髄が採取されます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

27

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Colorado
      • Denver、Colorado、アメリカ、80218
        • Colorado Blood Cancer Institute
    • Florida
      • Tampa、Florida、アメリカ、33612
        • H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute
    • Texas
      • Houston、Texas、アメリカ、77030
        • MD Anderson Cancer Center
      • San Antonio、Texas、アメリカ、78229
        • Texas Transplant Institute

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 18歳以上の男性および女性
  • フェーズ 1: FLT3 および/または Ras 変異が確認された再発または難治性 AML、または新たに診断された FLT3+ および/または Ras+ AML で 60 年以上経過し、標準導入化学療法または FLT3+ および/または Ras+ の高リスク MDS/CMML の対象ではない患者(骨髄芽球が10%以上、末梢血芽球が5%以上、または改訂国際予後スコアリングシステム[IPSS-R]スコアが3.5以上と定義)、再発または以前の治療に対して難治性である
  • フェーズ 2: FLT3 および/または Ras 変異が確認された再発または難治性 AML、または新たに FLT3+ および/または Ras+ AML と診断され、標準的な導入化学療法の対象とならない年齢 60 歳以上
  • 研究対象疾患に対する最後のがん治療、大手術から少なくとも3週間経過し、治験薬（C1D1）の初回投与によりすべての急性毒性（グレード1以下）から回復した。 末梢芽球数を制御するために使用されるヒドロキシ尿素は、最初の 2 サイクル中に許可されます。
  • 適切なパフォーマンスステータス 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) ≤ 2

  • 適切な腎機能および肝機能:

    • クレアチニン ≤ 1.5 mg/dL または計算されたクレアチニン クリアランス ≥ 45 mL/分
    • ギルバート病によるもの、または基礎的なAMLによるものと考えられる場合を除き、総ビリルビンが正常値の上限（ULN）の2倍以下である
    • ALTおよびAST ≤ ULNの5倍
  • 妊娠の可能性のある女性（WCBP）に対する研究療法の初回投与前14日以内の血清妊娠検査が陰性である。 性的に活動的なWCBPおよび男性被験者は、研究期間中および研究治療完了後28日間、妊娠を回避するための適切な方法を使用することに同意する必要があります。
  • 書面によるインフォームドコンセントを提供する能力

除外基準:

  • 臨床的に重大な心臓障害、うっ血性心不全（CHF）、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIV、過去6か月間の不安定狭心症または心筋梗塞、または重篤な不整脈の病歴
  • QTc 計算にフリデリシア法を使用したスクリーニング時に得られた心電図上のレート (QTc) ≧ 450 ミリ秒（男性）、≧ 460 ミリ秒（女性）に対して補正された QT 間隔（QTc の測定値の平均）
  • QTc延長を引き起こしたり、トルサード・ド・ポワントを誘発する可能性のある併用薬。ただし、感染症の予防または治療のための標準治療として使用される抗菌薬や、治験責任医師が患者の治療に不可欠であると考えるその他の同様の薬剤は除く。忍耐強い。 ただし、そのような薬剤が研究中に必要であると判断された場合は、併用薬剤投与期間中により広範なECGモニタリングが追加されます。
  • 活動性中枢神経系（CNS）白血病の存在。 2回連続の脳脊髄液サンプルで白血病細胞が陰性であることが証明され、CNS白血病に対して適切に治療されている被験者が適格となります。 CNS白血病の病歴のない被験者は、適格性を得るために脳脊髄液サンプリングを受ける必要はありません。
  • ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、B 型肝炎ウイルス表面抗原 (HBsAg)、または C 型肝炎ウイルス HCV の陽性が判明している)
  • 活動性の制御されていない感染症
  • 治験薬の成分に対する既知の過敏症
  • 別の悪性腫瘍の病歴;例外: 2年間無病の患者、または上皮内癌の治療を受けた患者
  • 研究責任者の意見において、研究要件の順守を損なう可能性がある、または研究結果の解釈を混乱させる可能性があるその他の医学的介入またはその他の状態
  • 妊娠中または授乳中

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：非ランダム化
  • 介入モデル：順次割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：E6201 240 mg/m^2 を毎週 IV
E6201 240 mg/m^2 を週 1 回、1、8、15、22 日目に 2 時間かけて IV 投与し、28 日ごとに繰り返す (= 1 サイクル)
薬：E6201
単一グループの割り当て
他の名前：
  • FLT3 と MEK1 の二重阻害剤
実験的：E6201 320 mg/m^2 を毎週 IV
E6201 320 mg/m^2 を週 1 回、1、8、15、22 日目に 2 時間かけて IV 投与し、28 日ごとに繰り返す (= 1 サイクル)
薬：E6201
単一グループの割り当て
他の名前：
  • FLT3 と MEK1 の二重阻害剤
実験的：E6201 160 mg/m^2 を週 2 回 IV
E6201 160 mg/m^2 を週 2 回、1、4、8、11、15、18、22、25 日目に 2 時間かけて IV 投与し、28 日ごとに繰り返す (= 1 サイクル)
薬：E6201
単一グループの割り当て
他の名前：
  • FLT3 と MEK1 の二重阻害剤
実験的：E6201 240 mg/m^2 を週 2 回 IV
E6201 240 mg/m^2 を週 2 回、1、4、8、11、15、18、22、25 日目に 2 時間かけて IV 投与し、28 日ごとに繰り返す (= 1 サイクル)
薬：E6201
単一グループの割り当て
他の名前：
  • FLT3 と MEK1 の二重阻害剤
実験的：E6201 320 mg/m^2 を週 2 回 IV
E6201 320 mg/m^2 を週 2 回、1、4、8、11、15、18、22、25 日目に 2 時間かけて IV 投与し、28 日ごとに繰り返す (= 1 サイクル)
薬：E6201
単一グループの割り当て
他の名前：
  • FLT3 と MEK1 の二重阻害剤

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
E6201 の最大耐量 (MTD)
時間枠：各用量コホートで最大 6 週間
フェーズ 1 (安全性の導入) は、MTD および推奨されるフェーズ 2 用量 (RP2D) を確立するために、標準的な 3+3 用量漸増デザインで最大 30 人の被験者を対象とした 5 つの用量コホートで実施されました。 安全性は、有害事象（AE）、重篤な有害事象（SAE）、臨床検査パラメータ（血液学および血清化学）、バイタルサイン測定、心電図（ECG）および身体検査のモニタリングを通じて評価されます。
各用量コホートで最大 6 週間
用量制限毒性（DLT）を経験した参加者の数
時間枠：各用量コホートで最大 6 週間

DLT は、以下のイベントのいずれかとして定義されました: 長期にわたる骨髄抑制 (国立がん研究所 [NCI] の白血病に特有の基準で定義されている、つまり、白血病の証拠がなく、治療開始から 6 週間以上で骨髄細胞率が 5% 未満) ;グレード3以上の非血液毒性（支持療法で適切にコントロールされ、48時間以内にグレード2以下に回復するグレード3の吐き気、嘔吐、または下痢、または24時間以内の矯正に反応するグレード3の電解質障害を除く）。グレード 3 の肝機能検査 (LFT) が 7 日以上続く。毒性による治療中断が14日を超えた場合。またはその他の重要な医療イベント。

DLT は、用量コホート内の 6 人の患者のうち 2 人以上が DLT を経験した用量を下回る用量レベルとして定義される MTD を決定するために収集されました。
各用量コホートで最大 6 週間

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
全体的な応答率
時間枠：C1の終了時およびその後は治験薬の最後の投与後6ヶ月まで2サイクルごと

急性骨髄性白血病 (AML) の場合: AML に対する国際作業グループ (IWG) の改訂勧告対応基準: CR: 白血病関連症状がない、絶対好中球数 (ANC) > 1.0 x 10^9/L、血小板数 ≥ 100 x 10^9/L、芽球が 5% 未満でアウアー桿体がない正常な骨髄。 CRi: CR によるが、残存血小板減少症 (血小板数 <100 x 10^9/L) または残存好中球減少症 (ANC <1.0 x 10^9/L) がある。 PR: 骨髄芽球が 50% 以上減少して異常細胞が 5 ～ 25% になるか、アウアー杆体が存在する場合は芽球が 5% 以下の CR。

骨髄異形成症候群 (MDS) および慢性骨髄単球性白血病 (CMML) の場合: MDS に対する修正 IWG 応答基準: CR: 白血病関連症状がない、ANC ≥1.0 x 10^9/L、血小板数 ≥100 x 10^9/L 、骨髄 ≤ 5% の骨髄芽球、すべての細胞株が正常に成熟、ヘモグロビン ≥ 11g/dL、末梢血に芽球がない。 PR: すべての CR 基準で、治療前と比較して骨髄芽球が 50% 以上減少しているが、依然として 5% 以上減少している。
C1の終了時およびその後は治験薬の最後の投与後6ヶ月まで2サイクルごと
反応期間
時間枠：C1の終了時およびその後は治験薬の最後の投与後6ヶ月まで2サイクルごと
客観的な反応の最初の証拠から進行の最初の証拠までの時間の長さ
C1の終了時およびその後は治験薬の最後の投与後6ヶ月まで2サイクルごと
進行なしの生存
時間枠：サイクル 1 1 日目 (C1D1) から死亡または研究終了まで、最長 26 か月
治験薬の最初の投与日から、疾患の進行または死亡の最初の証拠が得られるまでの期間（いずれか早い方）
サイクル 1 1 日目 (C1D1) から死亡または研究終了まで、最長 26 か月
全生存
時間枠：C1D1から死亡または研究終了まで、最長26か月
治験薬の初回投与日から何らかの原因による死亡日までの期間
C1D1から死亡または研究終了まで、最長26か月
血漿中の E6201 の薬物動態プロファイル: Cmax
時間枠：サイクル 1 1 日目と 15 日目、サイクル 2 1 日目、投与前、2 時間の注入終了後 5 分、注入後 2、4、8、および 24 時間で評価。サイクル 1 の 1 日目の PK パラメーターの概要が報告されました。
Cmax: 収集期間にわたって測定された最大血漿濃度
サイクル 1 1 日目と 15 日目、サイクル 2 1 日目、投与前、2 時間の注入終了後 5 分、注入後 2、4、8、および 24 時間で評価。サイクル 1 の 1 日目の PK パラメーターの概要が報告されました。
血漿中の E6201 の薬物動態: Tmax
時間枠：サイクル 1 1 日目と 15 日目、サイクル 2 1 日目、投与前、2 時間の注入終了後 5 分、注入後 2、4、8、および 24 時間で評価。サイクル 1 の 1 日目の PK パラメーターの概要が報告されました。
Tmax: 測定された血漿濃度が最大になるまでの時間
サイクル 1 1 日目と 15 日目、サイクル 2 1 日目、投与前、2 時間の注入終了後 5 分、注入後 2、4、8、および 24 時間で評価。サイクル 1 の 1 日目の PK パラメーターの概要が報告されました。
血漿中の E6201 の薬物動態プロファイル: AUCT
時間枠：サイクル 1 1 日目と 15 日目、サイクル 2 1 日目、投与前、2 時間の注入終了後 5 分、注入後 2、4、8、および 24 時間で評価。サイクル 1 の 1 日目の PK パラメーターの概要が報告されました。
サンプリング時間間隔にわたる最後の測定可能な濃度までの血漿濃度対時間曲線 (AUC) の下の面積。
サイクル 1 1 日目と 15 日目、サイクル 2 1 日目、投与前、2 時間の注入終了後 5 分、注入後 2、4、8、および 24 時間で評価。サイクル 1 の 1 日目の PK パラメーターの概要が報告されました。
血漿中の E6201 の薬物動態プロファイル: AUCI
時間枠：サイクル 1 1 日目と 15 日目、サイクル 2 1 日目、投与前、2 時間の注入終了後 5 分、注入後 2、4、8、および 24 時間で評価。サイクル 1 の 1 日目の PK パラメーターの概要が報告されました。
AUCI: 時間 0 から無限大までの濃度対時間曲線の下の面積
サイクル 1 1 日目と 15 日目、サイクル 2 1 日目、投与前、2 時間の注入終了後 5 分、注入後 2、4、8、および 24 時間で評価。サイクル 1 の 1 日目の PK パラメーターの概要が報告されました。
血漿中の E6201 の薬物動態プロファイル: T1/2
時間枠：サイクル 1 1 日目と 15 日目、サイクル 2 1 日目、投与前、2 時間の注入終了後 5 分、注入後 2、4、8、および 24 時間で評価。サイクル 1 の 1 日目の PK パラメーターの概要が報告されました。
T1/2: 見かけの一次消去半減期
サイクル 1 1 日目と 15 日目、サイクル 2 1 日目、投与前、2 時間の注入終了後 5 分、注入後 2、4、8、および 24 時間で評価。サイクル 1 の 1 日目の PK パラメーターの概要が報告されました。
血漿中の E6201 の薬物動態プロファイル: CLob
時間枠：サイクル 1 1 日目と 15 日目、サイクル 2 1 日目、投与前、2 時間の注入終了後 5 分、注入後 2、4、8、および 24 時間で評価。サイクル 1 の 1 日目の PK パラメーターの概要が報告されました。
観察されたクリアランス (CLob): 血管外投与の全身クリアランス
サイクル 1 1 日目と 15 日目、サイクル 2 1 日目、投与前、2 時間の注入終了後 5 分、注入後 2、4、8、および 24 時間で評価。サイクル 1 の 1 日目の PK パラメーターの概要が報告されました。
血漿中の E6201 の薬物動態プロファイル: VDobs
時間枠：サイクル 1 1 日目と 15 日目、サイクル 2 1 日目、投与前、2 時間の注入終了後 5 分、注入後 2、4、8、および 24 時間で評価。サイクル 1 の 1 日目の PK パラメーターの概要が報告されました。
観測された分布の見かけの体積の測定 (VDobs)
サイクル 1 1 日目と 15 日目、サイクル 2 1 日目、投与前、2 時間の注入終了後 5 分、注入後 2、4、8、および 24 時間で評価。サイクル 1 の 1 日目の PK パラメーターの概要が報告されました。
投与後4時間でpERKが抑制された参加者の数
時間枠：サイクル 1 1 日目、投与後 4 時間。
投与4時間後にウェスタンブロットにより評価された血液中のリン酸化ERK（pERK）
サイクル 1 1 日目、投与後 4 時間。
投与後24時間でpERKが抑制された参加者の数
時間枠：サイクル 1 1 日目、投与後 24 時間。
投与後 24 時間でウェスタンブロットによって評価された血液中のリン酸 ERK (pERK) の測定
サイクル 1 1 日目、投与後 24 時間。
投与後4時間でpFLT3が抑制された参加者の数
時間枠：サイクル 1 1 日目、投与後 4 時間。
投与後 4 時間でウェスタンブロットによって評価された血液中のリン酸化 FLT3 (pFLT3)
サイクル 1 1 日目、投与後 4 時間。
投与後24時間でpFLT3が抑制された参加者の数
時間枠：サイクル 1 1 日目、投与後 24 時間。
投与後 24 時間でウェスタンブロットによって評価された血液中のリン酸化 FLT3 (pFLT3)
サイクル 1 1 日目、投与後 24 時間。
投与後4時間でpAKTが抑制された参加者の数
時間枠：サイクル 1 1 日目、投与後 4 時間。
投与後 4 時間でウェスタンブロットによって評価された血液中のリン酸 AKT (pAKT)
サイクル 1 1 日目、投与後 4 時間。
投与後24時間でpAKTが抑制された参加者の数
時間枠：サイクル 1 1 日目、投与後 24 時間。
投与後 24 時間でウェスタンブロットによって評価された血液中のリン酸 AKT (pAKT)
サイクル 1 1 日目、投与後 24 時間。
投与後4時間でPIAによりpERKが抑制された参加者の数
時間枠：サイクル 1 1 日目、投与後 4 時間。
血液検査: 投与後 4 時間の血液中の pERK を測定する血漿阻害検査 (PIA)
サイクル 1 1 日目、投与後 4 時間。
PIAによる投与後24時間でpERKが抑制された参加者の数
時間枠：サイクル 1 1 日目、投与後 24 時間。
血液検査: 投与後 24 時間の血液中の pERK を測定する血漿阻害検査 (PIA)
サイクル 1 1 日目、投与後 24 時間。
投与後4時間でPIAによりpFLT3が抑制された参加者の数
時間枠：サイクル 1 1 日目、投与後 4 時間。
血液検査: 投与後 4 時間の血液中の pFLT3 を測定する血漿阻害検査 (PIA)
サイクル 1 1 日目、投与後 4 時間。
投与後24時間でPIAによりpFLT3が抑制された参加者の数
時間枠：サイクル 1 1 日目、投与後 24 時間。
血液検査: 投与後 24 時間で血液中の pFLT3 を測定する血漿阻害検査 (PIA)
サイクル 1 1 日目、投与後 24 時間。

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Spirita Oncology, LLC

捜査官

  • スタディチェア：Gautam Borthakur, MD、MD Anderson Cancer Center Houston, TX 77030

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2015年4月10日

一次修了 (実際)

2017年6月8日

研究の完了 (実際)

2017年6月8日

試験登録日

最初に提出

2015年2月18日

QC基準を満たした最初の提出物

2015年4月13日

最初の投稿 (見積もり)

2015年4月16日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2019年3月20日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2019年3月7日

最終確認日

2019年3月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • BSC-101-01

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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