此页面是自动翻译的，不保证翻译的准确性。请参阅 英文版 对于源文本。

硼替佐米和伏立诺他治疗难治性或复发性 MLL 重排血液系统恶性肿瘤的年轻患者

2018年2月5日 更新者：St. Jude Children's Research Hospital

硼替佐米和伏立诺他治疗难治性或复发性 MLL 重排血液系统恶性肿瘤患者的 II 期研究

本研究将测试将硼替佐米和伏立诺他添加到其他常用于治疗复发性或难治性白血病的化疗药物中的安全性和有效性。 这两种药物都已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，可用于治疗成人的其他癌症，但尚未获准用于治疗年轻的白血病患者。

主要目标

  • 评估接受硼替佐米和伏立诺他联合化疗的 MLL 重排 (MLLr) 血液系统恶性肿瘤患者的总体反应率。

次要目标

  • 估计无事件生存和总体生存。
  • 描述参与者在治疗期间经历的毒性。

其他预定目标

  • 通过对所有患者进行全面的全基因组、外显子组和转录组测序来识别所有基因组损伤。
  • 比较三种模式的微小残留病 (MRD) 结果：流式细胞术、聚合酶链反应 (PCR) 和深度测序。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

在第 1 周期之前，所有参与者都将接受诊断性腰椎穿刺和鞘内 (IT) 化疗 [阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氢化可的松 (ITMHA)]。 在治疗的所有阶段，在接受米托蒽醌或阿霉素之前，右雷佐生将作为所有参与者的支持性护理。

第 1 层：髓系恶性肿瘤：

就职：

  • 阿糖胞苷，第 1-5 天
  • 硼替佐米，第 1、4、8、11、15、18 天
  • 伏立诺他，第 1-4、8-11、15-18 天
  • ITMHA.CNS1 患者，第 1 天
  • ITMHA 适用于 CNS 2/3、第 1、4、8、11*、15*、18* 和 22* 天的患者（*每周两次，直到两次 CSF 阴性；CNS3 患者必须接受至少 6 剂）
  • 累积蒽环类药物 <460 mg/m2 的参与者也在第 1 天接受米托蒽醌
  • 响应者可能会收到最多 6 门课程。 ITMHA 将仅限于后续课程的第 1 天

维持（桥接）治疗（如果需要，干细胞移植前 1 个周期）：：

  • 硼替佐米，第 1、4、8、11、15、18 天
  • 伏立诺他，第 1-4、8-11、15-18 天
  • ITMHA，第 1 天

第 2 层：急性淋巴样白血病 (ALL) 和混合系恶性肿瘤 (MLL)：

就职：

  • 米托蒽醌，第 1 天
  • PEG-L-天冬酰胺酶（或欧文氏菌 L-天冬酰胺酶），第 3 天
  • 地塞米松，第 1-4、8-11、15-18 天
  • 硼替佐米，第 1、4、8、11、15、18 天
  • 伏立诺他，第 1-4、8-11、15-18 天
  • ITMHA 适用于 CNS1 患者，第 1、8、15 和 22 天
  • ITMHA 适用于 CNS2/3 患者，第 1、4、8、11、15 和 22 天
  • 累积蒽环类药物 >460 mg/m2 的参与者将不会接受米托蒽醌

合并：

  • 甲氨蝶呤，第 1 天和第 15 天
  • 硼替佐米，第 8、11、22、25 天
  • 伏立诺他，第 8-11 天和第 22-25 天
  • ITMHA，第 1 天和第 15 天

临时维护：

  • 巯基嘌呤，第 1-42 天
  • 阿霉素，第 1 天和第 29 天
  • PEG-L-天冬酰胺酶（或欧文氏菌 L-天冬酰胺酶），第 1、15 和 29 天
  • 地塞米松，第 8-11、22-25 和 36-39 天
  • 硼替佐米 8、11、22、25、36、39 天
  • 伏立诺他，第 8-11、22-25 和 36-39 天
  • ITMHA，第 1 天

再归纳：

  • 米托蒽醌，第 1 天
  • PEG-L-天冬酰胺酶（或欧文氏菌 L-天冬酰胺酶），第 3 天
  • 地塞米松，第 1-4、8-11、15-18 天
  • 硼替佐米第 1、4、8、11、15、18 天
  • 伏立诺他第 1-4、8-11、15-18 天
  • IT MHA 第 1 天

维护（12 个周期）：

  • 巯基嘌呤，第 1-28 天
  • 甲氨蝶呤，第 8、15 和 22 天
  • 地塞米松，第 1-4 天
  • 硼替佐米，第 1 天和第 4 天
  • 伏立诺他，第 1-4 天
  • ITMHA，第 1 天

桥接疗法（如果需要，干细胞移植前 1 个周期）：

  • 硼替佐米，第 1、4、8、11、15、18 天
  • 伏立诺他，第 1-4、8-11、15-18 天
  • 地塞米松，第 1-4、8-11、15-18 天
  • ITMHA，第 1 天

研究类型

介入性

注册 (实际的)

12

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Tennessee
      • Memphis、Tennessee、美国、38105
        • St. Jude Children's Research Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

不超过 17年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 年龄：患者 ≤ 21 岁（即符合条件直到 22 岁生日）。

  • 诊断：参与者患有恶性血液病，通过荧光原位杂交 (FISH) 或 RT-PCR 确定 MLLr 呈阳性，并且疾病至少满足以下标准之一：

    • 化疗后复发或化疗难治
    • 造血干细胞移植（HSCT）后复发
    • 复发或难治性继发性白血病（复发定义为达到完全缓解后白血病细胞再次出现，难治性定义为诱导结束时原始细胞≥5%。 达到 MRD 阴性状态且原始细胞重新出现率低于 5% 的患者符合条件。）
  • 患者必须在复发时验证恶性肿瘤，包括免疫分型，以确认诊断。
  • 性能水平：>16 岁的患者 Karnofsky ≥50%，≤16 岁的患者 Lansky ≥50（见附录 III）。 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。

  • 先前治疗：

    • 在接受由每日 6MP、每周甲氨蝶呤、每月长春新碱和每月类固醇脉冲组成的标准 ALL 维持化疗期间复发的患者在进入本研究之前不需要等待期。
    • 接受标准 ALL 维持治疗以外的治疗复发的患者必须在进入本研究之前从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全恢复。
    • 细胞毒性治疗：自细胞毒性治疗完成后至少 14 天，羟基脲、低剂量阿糖胞苷和允许在方案治疗开始前 24 小时内进行鞘内化疗除外。 对于患有外周血和升高的侵袭性疾病的患者，可以省略这 14 天的清除期。
    • 生物（抗肿瘤）药物：自生物药物或供体淋巴细胞输注 (DLI) 治疗完成后至少 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。
    • 干细胞移植或抢救：自移植之时起必须已过去≥2个月。 患有活动性移植物抗宿主病 (GVHD) 的患者不符合条件。

  • 器官功能要求：所有患者必须具备：

    • 足够的肾功能定义为：肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥70 mL/min/1.73 m^2，或根据年龄/性别获得足够的血清肌酐。
    • 足够的肝功能定义为：总胆红素≤年龄 ULN，或者如果总胆红素 > ULN，则直接胆红素 ≤ 1.4 mg/dL，并且 SGPT (ALT) ≤ 4 x ULN，除非白血病浸润导致升高
    • 足够的心脏功能定义为：超声心动图的缩短分数≥27% 或门控放射性核素研究的射血分数≥50%
    • 中枢神经系统 (CNS) 功能定义为：如果服用允许的抗惊厥药且控制良好，则可以入组患有癫痫症的患者。 苯二氮卓类和加巴喷丁是可以接受的。 CNS 毒性 ≤ 2 级。
    • 足够的肺功能定义为 FVC > 50% 预测 OR，如果无法进行肺功能测试，则必须在室内空气中保持脉搏血氧饱和度 > 92%。

排除标准：

  • 需要已知可激活细胞色素 p450 系统的抗惊厥药的患者，特别是苯妥英、卡马西平和苯巴比妥等抗惊厥药，不符合条件。 苯二氮卓类和加巴喷丁是可以接受的。 请参阅附录 I，了解已知可作为细胞色素 p450 系统有效诱导剂/抑制剂的药物列表，参阅附录 II，了解基于 CYP3A4/5 酶诱导的抗惊厥药列表。
  • 不能接受任何天冬酰胺酶产品的所有患者（大肠杆菌） 本研究中的大肠杆菌、PEG-天冬酰胺酶或欧文氏菌天冬酰胺酶）（例如，由于既往严重胰腺炎、中风或其他毒性）不符合条件。 如果可以替代欧文氏菌 L-天冬酰胺酶，则对 PEG-天冬酰胺酶具有临床显着过敏史的患者符合条件。
  • 怀孕和哺乳：怀孕或哺乳的患者不符合本研究的条件，因为目前还没有关于人类胎儿或致畸毒性的信息。 月经后的女孩必须进行阴性妊娠试验。 具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意使用有效的节育方法。
  • 研究药物：目前正在接受另一种研究药物的患者不符合条件。
  • 抗癌药物：目前正在接受其他抗癌药物治疗的患者，资格标准中规定的患者除外。
  • 感染：感染不受控制的患者不符合条件。 同时使用抗微生物药物控制的感染是可以接受的，并且根据机构指南进行抗微生物预防是可以接受的。
  • 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染（不需要研究前测试）。
  • 任何会损害患者安全或依从性、研究参与、跟进或研究解释的重大并发疾病、疾病或精神障碍。
  • 患有 Fanconi 贫血、Kostmann 综合征、Shwachman 综合征或其他遗传性骨髓衰竭综合征的患者不符合条件。
  • 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：第 1 层：骨髓性恶性肿瘤
如详细研究描述中所述，参与者接受阿糖胞苷、硼替佐米、伏立诺他、甲氨蝶呤、氢化可的松、米托蒽醌。
药品：硼替佐米
硼替佐米将作为 1 mg/mL 溶液静脉内 (IV) 推入 3 至 5 秒。 对于皮下 (SQ) 给药，硼替佐米将以 2.5 mg/ml 混合。
其他名称：
  • 万珂
  • MLN341
  • PS-341
  • LDP-341
药品：伏立诺他
伏立诺他应与食物一起口服 (PO)。
其他名称：
  • 萨哈
  • 辛二酰苯胺异羟肟酸
  • 佐林扎
药品：米托蒽醌
通过静脉内 (IV) 注射给药。
其他名称：
  • 诺凡特隆
药品：阿糖胞苷
通过静脉内 (IV) 注射给药。
其他名称：
  • 阿糖胞苷C
  • Cytosar
药品：甲氨蝶呤
甲氨蝶呤将与氢化可的松和阿糖胞苷一起经鞘内注射 (IT)。
其他名称：
  • 医管局
  • 鞘内三联
药品：氢化可的松
氢化可的松将与甲氨蝶呤和阿糖胞苷一起经鞘内注射 (IT)。
其他名称：
  • 医管局
  • 鞘内三联
实验性的：第 2 层：ALL 和 MLM
第 2 层[急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和混合系恶性肿瘤 (MLM)] 的参与者接受米托蒽醌、PEG-L-天冬酰胺酶（或欧文氏菌 L-天冬酰胺酶）、地塞米松、硼替佐米、伏立诺他、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氢化可的松、巯基嘌呤和如详细研究描述中所述的多柔比星。
药品：硼替佐米
硼替佐米将作为 1 mg/mL 溶液静脉内 (IV) 推入 3 至 5 秒。 对于皮下 (SQ) 给药，硼替佐米将以 2.5 mg/ml 混合。
其他名称：
  • 万珂
  • MLN341
  • PS-341
  • LDP-341
药品：伏立诺他
伏立诺他应与食物一起口服 (PO)。
其他名称：
  • 萨哈
  • 辛二酰苯胺异羟肟酸
  • 佐林扎
药品：米托蒽醌
通过静脉内 (IV) 注射给药。
其他名称：
  • 诺凡特隆
药品：阿糖胞苷
通过静脉内 (IV) 注射给药。
其他名称：
  • 阿糖胞苷C
  • Cytosar
药品：甲氨蝶呤
甲氨蝶呤将与氢化可的松和阿糖胞苷一起经鞘内注射 (IT)。
其他名称：
  • 医管局
  • 鞘内三联
药品：氢化可的松
氢化可的松将与甲氨蝶呤和阿糖胞苷一起经鞘内注射 (IT)。
其他名称：
  • 医管局
  • 鞘内三联
药品：Peg-L-天冬酰胺酶
通过静脉内 (IV) 或肌肉内 (IM) 注射给药。
其他名称：
  • 奥卡斯帕
  • 门冬酶
药品：欧文氏菌 L-天冬酰胺酶
用于对 PEG-天冬酰胺酶过敏或不耐受的情况。 通过静脉内 (IV) 或肌肉内 (IM) 注射给药。
其他名称：
  • 欧文酶
药品：地塞米松
口服 (PO) 或静脉内 (IV)。
其他名称：
  • 十进制
药品：巯嘌呤
口服 (PO)。
其他名称：
  • 6-MP
  • 嘌呤醇
药品：阿霉素
静脉内给药 (IV)。
其他名称：
  • 阿霉素®

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
所有参与者的总体反应率
大体时间：第一个治疗块结束（最多 2 个月）

为了对主要目标进行统计分析，在第一次治疗结束时以最大耐受剂量伏立诺他评估反应（即，诱导 Ia 或 Ib 用于骨髓和诱导淋巴和混合谱系）。 任何开始第一个治疗组的符合条件的患者都被认为是可评估的。 CR、CRi、PR 或 PRi 的响应被认为是成功的；否则为失败，这将包括无反应的情况，以及在评估反应之前停止治疗或停止研究的情况，但在注册后发现不合格的情况除外。 注册后发现不符合条件的患者将退出研究，并通过注册额外的 MLLr 患者来代替。

反应率（概率）将通过对诱导反应（CR、CRi、PR、PRi）的患者样本比例以及 99% 置信区间和置信下限进行估计。 将进行三项中期分析以监测可能缺乏疗效。
第一个治疗块结束（最多 2 个月）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
3 年事件自由生存 (EFS) 的参与者人数
大体时间：最后一次注册后三年

所有开始治疗的符合条件的患者都将包括在该分析中。 后来发现不合格的患者将被替换并排除在估计之外。 除了因任何原因死亡、无反应（即 CR、CRi、PR 或 PRi 除外）、停止治疗或停止研究（被发现不合格的原因除外）、疾病进展、复发和第二次恶性肿瘤将被视为失败。 对于未能响应的患者，EFS 时间将设置为 0。

将计算 OS 和 EFS 函数的 Kaplan-Meier 估计值，以及通过 Peto 方法估计的标准误差。 三年 OS 和 EFS 率，以及长期存活率（5 年和 10 年）将以 95% 的置信区间进行估计。
最后一次注册后三年
5 年事件免费生存的参与者人数
大体时间：最后一次注册后五年

所有开始治疗的符合条件的患者都将包括在该分析中。 后来发现不合格的患者将被替换并排除在估计之外。 除了因任何原因死亡、无反应（即 CR、CRi、PR 或 PRi 除外）、停止治疗或停止研究（被发现不合格的原因除外）、疾病进展、复发和第二次恶性肿瘤将被视为失败。 对于未能响应的患者，EFS 时间将设置为 0。

将计算 OS 和 EFS 函数的 Kaplan-Meier 估计值，以及通过 Peto 方法估计的标准误差。 三年 OS 和 EFS 率，以及长期存活率（5 年和 10 年）将以 95% 的置信区间进行估计。
最后一次注册后五年
10 年事件免费生存的参与者人数
大体时间：上次入学后十年

所有开始治疗的符合条件的患者都将包括在该分析中。 后来发现不合格的患者将被替换并排除在估计之外。 除了因任何原因死亡、无反应（即 CR、CRi、PR 或 PRi 除外）、停止治疗或停止研究（被发现不合格的原因除外）、疾病进展、复发和第二次恶性肿瘤将被视为失败。 对于未能响应的患者，EFS 时间将设置为 0。

将计算 OS 和 EFS 函数的 Kaplan-Meier 估计值，以及通过 Peto 方法估计的标准误差。 三年 OS 和 EFS 率，以及长期存活率（5 年和 10 年）将以 95% 的置信区间进行估计。
上次入学后十年
具有 3 年总生存期 (OS) 的参与者人数
大体时间：最后一次注册后三年

所有开始治疗的符合条件的患者都将包括在该分析中。 后来发现不合格的患者将被替换并排除在估计之外。 任何原因的死亡都被视为失败。

将计算 OS 和 EFS 函数的 Kaplan-Meier 估计值，以及通过 Peto 方法估计的标准误差。 三年 OS 和 EFS 率，以及长期存活率（5 年和 10 年）将以 95% 的置信区间进行估计。
最后一次注册后三年
5 年总体生存的参与者人数
大体时间：最后一次注册后五年

所有开始治疗的符合条件的患者都将包括在该分析中。 后来发现不合格的患者将被替换并排除在估计之外。 任何原因的死亡都被视为失败。

将计算 OS 和 EFS 函数的 Kaplan-Meier 估计值，以及通过 Peto 方法估计的标准误差。 三年 OS 和 EFS 率，以及长期存活率（5 年和 10 年）将以 95% 的置信区间进行估计。
最后一次注册后五年
10 年总体生存的参与者人数
大体时间：上次入学后十年

所有开始治疗的符合条件的患者都将包括在该分析中。 后来发现不合格的患者将被替换并排除在估计之外。 任何原因的死亡都被视为失败。

将计算 OS 和 EFS 函数的 Kaplan-Meier 估计值，以及通过 Peto 方法估计的标准误差。 三年 OS 和 EFS 率，以及长期存活率（5 年和 10 年）将以 95% 的置信区间进行估计。
上次入学后十年
与治疗相关的毒性数量
大体时间：从治疗日期到 18 个月

使用 CTCAE v. 4.0 对事件进行分级。 对于未进行骨髓移植的患者，将监测所有毒性直至治疗完成（最多 500 天）。 如果患者继续接受骨髓移植，届时将不再监测他们的毒性，因为任何进一步的毒性可能继发于移植而不是研究方案。

该结果报告了那些可能、很可能或肯定与治疗相关的毒性。 对参与者分别监测该层所有患者的 5 级事件、4 级脓毒症、4 级出血和 4 级肝毒性的频率。 由于外来原因或疾病进展而明确且无可争议的 4 级和 5 级事件将被排除在外。 较高级别的事件被认为比较低级别的事件更严重。
从治疗日期到 18 个月

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
已识别基因组病变的频率
大体时间：入学时
识别的病变的频率将通过计数和比例来描述。 已建立的方法（Pounds 等人，2013 年）将用于识别经常受到基因组损伤影响的基因和通路。
入学时
微小残留病 (MRD)
大体时间：直到完成治疗的不同时间点（最多 18 个月）

对于未进行骨髓移植的患者，将监测 MRD 直至完成治疗（最多 500 天）。 如果患者继续接受骨髓移植，届时将不再监测他们的微小残留病。

作为连续测量的三种方式（流式细胞术、PCR 和深度测序）的 MRD 水平的一致性和关联将通过 Pearson 和 Spearman 的相关性和 Kendall 的 tau 进行评估；分类为序数值的 MRD 水平将通过有或没有有序边距的列联表进行分析。
直到完成治疗的不同时间点（最多 18 个月）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

St. Jude Children's Research Hospital

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2015年4月14日

初级完成 (实际的)

2016年12月31日

研究完成 (实际的)

2016年12月31日

研究注册日期

首次提交

2015年4月14日

首先提交符合 QC 标准的

2015年4月14日

首次发布 (估计)

2015年4月17日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2018年3月7日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2018年2月5日

最后验证

2017年11月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • RELMLL
  • NCI-2015-00602 (注册表标识符：NCI Clinical Trial Registration Program)

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

订阅