このページは自動翻訳されたものであり、翻訳の正確性は保証されていません。を参照してください。 英語版 ソーステキスト用。

難治性または再発 MLL 再編成血液悪性腫瘍の若年患者におけるボルテゾミブとボリノスタット

2018年2月5日 更新者：St. Jude Children's Research Hospital

難治性または再発 MLL 再編成血液悪性腫瘍患者におけるボルテゾミブとボリノスタットの第 II 相試験

この研究では、再発または難治性の白血病の治療に一般的に使用される他の化学療法薬にボルテゾミブとボリノスタットを追加することの安全性と有効性をテストします。 どちらの薬剤も、食品医薬品局 (FDA) によって成人の他のがんの治療に承認されていますが、若年白血病患者の治療にはまだ承認されていません。

第一目的

  • 化学療法のバックボーンと組み合わせてボルテゾミブとボリノスタットを投与された MLL 再編成 (MLLr) 血液悪性腫瘍患者の全奏効率を推定すること。

副次的な目的

  • イベントフリーおよび全体的な生存率を推定します。
  • 治療中に参加者が経験した毒性について説明します。

その他の事前に定められた目的

  • すべての患者の包括的な全ゲノム、エクソーム、およびトランスクリプトーム シーケンスにより、すべてのゲノム病変を特定すること。
  • 微小残存病変 (MRD) の結果を、フローサイトメトリー、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR)、およびディープ シーケンスの 3 つのモダリティで比較します。

調査の概要

状態

終了しました

条件

介入・治療

詳細な説明

すべての参加者は、サイクル1の前に診断用腰椎穿刺および髄腔内（IT）化学療法[シタラビン、メトトレキサート、ヒドロコルチゾン（ITMHA）]を受けます。 治療のすべての段階を通じて、デクスラゾキサンは、ミトキサントロンまたはドキソルビシンを受ける前に、すべての参加者の支持療法として与えられます。

階層 1: 骨髄性悪性疾患:

誘導：

  • シタラビン、1～5日目
  • ボルテゾミブ、1、4、8、11、15、18日目
  • ボリノスタット、1～4日目、8～11日目、15～18日目
  • ITMHA.CNS1 患者向け、1 日目
  • CNS 2/3、1 日目、4 日目、8 日目、11 日目*、15 日目、18 日目*、22 日目*の ITMHA (* CSF が 2 回陰性になるまで週 2 回。CNS3 患者は少なくとも 6 回の投与を受ける必要があります)
  • 累積アントラサイクリンが 460 mg/m2 未満の参加者は、1 日目にミトキサントロンも投与されます。
  • レスポンダーは、最大 6 つのコースを受け取ることができます。 ITMHAは、その後のコースのために1日目に限定されます

維持（ブリッジ）療法（必要に応じて幹細胞移植の1サイクル前）::

  • ボルテゾミブ、1、4、8、11、15、18日目
  • ボリノスタット、1～4日目、8～11日目、15～18日目
  • ITMHA、1日目

階層 2: 急性リンパ性白血病 (ALL) および混合系統悪性腫瘍 (MLL):

誘導：

  • ミトキサントロン、1日目
  • PEG-L-アスパラギナーゼ (またはエルウィニア L-アスパラギナーゼ)、3 日目
  • デキサメタゾン、1～4日目、8～11日目、15～18日目
  • ボルテゾミブ、1、4、8、11、15、18日目
  • ボリノスタット、1～4日目、8～11日目、15～18日目
  • CNS1、1 日目、8 日目、15 日目、22 日目の ITMHA
  • CNS2/3、1 日目、4 日目、8 日目、11 日目、15 日目、22 日目の ITMHA
  • 累積アントラサイクリンが 460 mg/m2 を超える参加者は、ミトキサントロンを受けません。

連結:

  • メトトレキサート、1 日目および 15 日目
  • ボルテゾミブ、8、11、22、25日目
  • ボリノスタット、8～11日目、22～25日目
  • ITMHA、1日目と15日目

暫定メンテナンス:

  • メルカプトプリン、1～42日目
  • ドキソルビシン、1日目および29日目
  • PEG-L-アスパラギナーゼ (またはエルウィニア L-アスパラギナーゼ)、1、15、および 29 日目
  • デキサメタゾン、8～11日目、22～25日目、36～39日目
  • ボルテゾミブ 8、11、22、25、36、39 日目
  • ボリノスタット、8～11日目、22～25日目、36～39日目
  • ITMHA、1日目

再誘導:

  • ミトキサントロン、1日目
  • PEG-L-アスパラギナーゼ (またはエルウィニア L-アスパラギナーゼ)、3 日目
  • デキサメタゾン、1～4日目、8～11日目、15～18日目
  • ボルテゾミブ 1、4、8、11、15、18 日目
  • ボリノスタット 1～4 日目、8～11 日目、15～18 日目
  • IT MHA 1日目

メンテナンス (12 サイクル):

  • メルカプトプリン、1～28日目
  • メトトレキサート、8、15、および 22 日目
  • デキサメタゾン、1～4日目
  • ボルテゾミブ、1日目と4日目
  • ボリノスタット、1～4日目
  • ITMHA、1日目

ブリッジ療法 (必要に応じて幹細胞移植の 1 サイクル前):

  • ボルテゾミブ、1、4、8、11、15、18日目
  • ボリノスタット、1～4日目、8～11日目、15～18日目
  • デキサメタゾン、1～4日目、8～11日目、15～18日目
  • ITMHA、1日目

研究の種類

介入

入学 (実際)

12

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Tennessee
      • Memphis、Tennessee、アメリカ、38105
        • St. Jude Children's Research Hospital

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

19年歳未満 (子、大人)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 年齢: 患者は 21 歳以下です (つまり、22 歳の誕生日までに資格があります)。

  • 診断: 参加者は、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) または RT-PCR によって決定される MLLr 陽性の血液悪性腫瘍を有し、疾患は以下の基準の少なくとも 1 つを満たしています。

    • 化学療法後に再発した、または化学療法に抵抗性である
    • 造血幹細胞移植（HSCT）後の再発
    • 再発または難治性の二次性白血病（再発は、完全な寛解に達した後の白血病細胞の再発と定義され、難治性は、導入の終わりに芽球が5％以上であると定義されます。 MRD陰性状態に達した後、5%未満で芽球が再発した患者が適格です。)
  • 患者は、診断を確認するために、免疫表現型検査を含む再発時の悪性腫瘍の検証を受けている必要があります。
  • パフォーマンス レベル: 16 歳以上の患者では Karnofsky ≥50%、16 歳以下の患者では Lansky ≥50% (付録 III を参照)。 麻痺のために歩くことができないが車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。

  • 以前の治療:

    • 毎日の6MP、毎週のメトトレキサート、毎月のビンクリスチン、および毎月のステロイドパルスからなる標準的なALL維持化学療法を受けている間に再発した患者は、この研究に参加する前に待機期間を持つ必要はありません。
    • 標準的なALL維持療法以外の療法で再発した患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります。
    • 細胞毒性療法：ヒドロキシ尿素、低用量シタラビン、およびプロトコル療法の開始の24時間前までに許可される髄腔内化学療法を除いて、細胞毒性療法の完了から少なくとも14日。 末梢血に存在し、上昇している攻撃的な疾患を有する患者の場合、この 14 日間のウォッシュアウト期間は省略される場合があります。
    • 生物学的（抗腫瘍性）薬剤：生物学的薬剤またはドナーリンパ球注入（DLI）による治療の完了から少なくとも7日。 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。
    • 幹細胞移植またはレスキュー：移植時から2か月以上経過している必要があります。 -活動性の移植片対宿主病（GVHD）の患者は適格ではありません。

  • 臓器機能の要件: すべての患者は以下を備えている必要があります。

    • 次のように定義される適切な腎機能: クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体 GFR ≥70 mL/分/1.73 m^2、または年齢/性別に基づく適切な血清クレアチニン。
    • 十分な肝機能と定義: 総ビリルビン≤年齢のULN、または総ビリルビンが> ULNの場合、直接ビリルビンは≤1.4mg/dL、および年齢のSGPT (ALT) ≤4 x ULN、白血病浸潤による上昇を除く
    • 次のように定義される適切な心機能:
    • 次のように定義される中枢神経系（CNS）機能: ベンゾジアゼピンとガバペンチンは許容されます。 CNS毒性≤グレード2。
    • -FVC > 50% 予測として定義される適切な肺機能、または肺機能検査を実施できない場合は、室内空気でパルスオキシメトリー酸素飽和度 > 92% を維持する必要があります。

除外基準:

  • シトクロム p450 システムを活性化することが知られている抗けいれん薬、特にフェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールなどの抗けいれん薬を必要とする患者は適格ではありません。 ベンゾジアゼピンとガバペンチンは許容されます。 シトクロム p450 システムの強力な誘導剤/阻害剤であることが知られている薬物のリストについては付録 I を、CYP3A4/5 酵素誘導に基づく抗けいれん剤のリストについては付録 II を参照してください。
  • アスパラギナーゼ製品（E. 大腸菌、PEG-アスパラギナーゼ、またはエルウィニアアスパラギナーゼ) この研究で (例えば、以前の重度の膵炎、脳卒中またはその他の毒性による) は適格ではありません。 Erwinia L-アスパラギナーゼを代用できる場合、PEG-アスパラギナーゼに対する臨床的に重大な以前のアレルギーを有する患者が適格です。
  • 妊娠中および授乳中：妊娠中または授乳中の患者は、ヒト胎児または催奇形性毒性に関する情報がまだ入手できないため、この研究には適格ではありません。 初潮後の女児では、陰性の妊娠検査を取得する必要があります。 生殖能力のある男性または女性は、効果的な避妊法を使用することに同意しない限り、参加できません。
  • 治験薬：現在別の治験薬を投与されている患者は対象外です。
  • 抗がん剤：適格基準に記載されているものを除いて、現在他の抗がん剤を受けている患者。
  • 感染症：制御されていない感染症を患っている患者は対象外です。 同時抗菌薬で制御された感染は許容され、施設のガイドラインによる抗菌予防は許容されます。
  • -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染（研究前の検査は不要）。
  • -患者の安全性またはコンプライアンス、研究への参加、フォローアップ、または研究研究の解釈を損なう重大な併存疾患、病気、または精神障害。
  • ファンコニー貧血、コストマン症候群、シュワッハマン症候群、またはその他の遺伝性骨髄不全症候群の患者は適格ではありません。
  • 治験責任医師の意見では、研究の安全性モニタリング要件を順守できない可能性がある患者は適格ではありません。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：非ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：層 1: 骨髄性悪性腫瘍
参加者は、詳細な研究の説明に記載されているように、シタラビン、ボルテゾミブ、ボリノスタット、メトトレキサート、ヒドロコルチゾン、ミトキサントロンを受け取ります。
薬：ボルテゾミブ
ボルテゾミブは、1 mg/mL の溶液を静脈内 (IV) に 3 秒から 5 秒かけて投与します。 皮下 (SQ) 投与の場合、ボルテゾミブは 2.5 mg/ml で混合されます。
他の名前：
  • ベルケード
  • MLN341
  • PS-341
  • LDP-341
薬：ボリノスタット
ボリノスタットは食事と一緒に経口（PO）で服用する必要があります。
他の名前：
  • サハ
  • スベロイルアニリド ヒドロキサム酸
  • ゾリンザ
薬：ミトキサントロン
静脈内（IV）注射によって投与されます。
他の名前：
  • ノバントロン
薬：シタラビン
静脈内（IV）注射によって投与されます。
他の名前：
  • アラC
  • サイトサー
薬：メトトレキサート
メトトレキサートは、ヒドロコルチゾンおよびシタラビンとともに髄腔内 (IT) に投与されます。
他の名前：
  • イットマ
  • 髄腔内トリプル
薬：ヒドロコルチゾン
ヒドロコルチゾンは、メトトレキサートおよびシタラビンとともに髄腔内 (IT) に投与されます。
他の名前：
  • イットマ
  • 髄腔内トリプル
実験的：Stratum 2: ALL および MLM
層 2 [急性リンパ性白血病 (ALL) および混合系統悪性腫瘍 (MLM)] の参加者は、ミトキサントロン、PEG-L-アスパラギナーゼ (またはエルウィニア L-アスパラギナーゼ)、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、ボリノスタット、シタラビン、メトトレキサート、ヒドロコルチゾン、メルカプトプリン、および詳細な研究の説明に記載されているドキソルビシン。
薬：ボルテゾミブ
ボルテゾミブは、1 mg/mL の溶液を静脈内 (IV) に 3 秒から 5 秒かけて投与します。 皮下 (SQ) 投与の場合、ボルテゾミブは 2.5 mg/ml で混合されます。
他の名前：
  • ベルケード
  • MLN341
  • PS-341
  • LDP-341
薬：ボリノスタット
ボリノスタットは食事と一緒に経口（PO）で服用する必要があります。
他の名前：
  • サハ
  • スベロイルアニリド ヒドロキサム酸
  • ゾリンザ
薬：ミトキサントロン
静脈内（IV）注射によって投与されます。
他の名前：
  • ノバントロン
薬：シタラビン
静脈内（IV）注射によって投与されます。
他の名前：
  • アラC
  • サイトサー
薬：メトトレキサート
メトトレキサートは、ヒドロコルチゾンおよびシタラビンとともに髄腔内 (IT) に投与されます。
他の名前：
  • イットマ
  • 髄腔内トリプル
薬：ヒドロコルチゾン
ヒドロコルチゾンは、メトトレキサートおよびシタラビンとともに髄腔内 (IT) に投与されます。
他の名前：
  • イットマ
  • 髄腔内トリプル
薬：ペグ-L-アスパラギナーゼ
静脈内 (IV) または筋肉内 (IM) 注射によって与えられます。
他の名前：
  • オンカスパー
  • ペガスパルガーゼ
薬：エルウィニア L-アスパラギナーゼ
PEG-アスパラギナーゼに対するアレルギーまたは不耐症の場合に使用します。 静脈内 (IV) または筋肉内 (IM) 注射によって与えられます。
他の名前：
  • エルウィナーゼ
薬：デキサメタゾン
経口投与（PO）または静脈内投与（IV）。
他の名前：
  • デカドロン
薬：メルカプトプリン
経口投与（PO）。
他の名前：
  • 6MP
  • プリネトール
薬：ドキソルビシン
静脈内投与（IV）。
他の名前：
  • アドリアマイシン®

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
全参加者の全体的な回答率
時間枠：最初の治療ブロックの終了 (最大 2 か月)

主な目的の統計分析の目的で、応答は、ボリノスタットの最大耐用量での最初の治療ブロックの終了時に評価されます (すなわち、骨髄の誘導 Ia または Ib、リンパ系および混合系統の誘導)。 最初の治療ブロックを開始する適格な患者は、評価可能と見なされます。 CR、CRi、PR、または PRi の応答は成功と見なされます。それ以外の場合は、登録後に不適格であることが判明した場合を除き、応答なしのケース、および応答前の治療中止または研究中止を含む失敗が評価されます。 登録後に不適格であることが判明した患者は研究から外され、追加のMLLr患者を登録することで置き換えられます。

反応率 (確率) は、99% 信頼区間および下限信頼限界と共に、誘導に反応した患者のサンプル比率 (CR、CRi、PR、PRi) によって推定されます。 有効性の欠如の可能性を監視するために、3回の中間分析が行われます。
最初の治療ブロックの終了 (最大 2 か月)

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
3 年間のイベント フリー サバイバル (EFS) 参加者数
時間枠：最後の登録から 3 年後

治療を開始したすべての適格な患者がこの分析に含まれます。 後で不適格であることが判明した患者は、置き換えられ、推定から除外されます。 何らかの理由による死亡、無反応（すなわち、CR、CRi、PR、または PRi 以外）、治療中止または研究中止（不適格と判断された理由を除く）、疾患の進行、再発、および二次悪性腫瘍は失敗と見なされます。 反応しない患者の EFS までの時間は 0 に設定されます。

OS および EFS 関数の Kaplan-Meier 推定値が、Peto の方法による標準誤差の推定値とともに計算されます。 3 年 OS および EFS 率、ならびに長期生存率 (5 年および 10 年) は、95% 信頼区間で推定されます。
最後の登録から 3 年後
5年イベントフリーサバイバル参加者数
時間枠：最後の登録から 5 年後

治療を開始したすべての適格な患者がこの分析に含まれます。 後で不適格であることが判明した患者は、置き換えられ、推定から除外されます。 何らかの理由による死亡、無反応（すなわち、CR、CRi、PR、または PRi 以外）、治療中止または研究中止（不適格と判断された理由を除く）、疾患の進行、再発、および二次悪性腫瘍は失敗と見なされます。 反応しない患者の EFS までの時間は 0 に設定されます。

OS および EFS 関数の Kaplan-Meier 推定値が、Peto の方法による標準誤差の推定値とともに計算されます。 3 年 OS および EFS 率、ならびに長期生存率 (5 年および 10 年) は、95% 信頼区間で推定されます。
最後の登録から 5 年後
10年イベントフリーサバイバル参加者数
時間枠：最後の登録から 10 年後

治療を開始したすべての適格な患者がこの分析に含まれます。 後で不適格であることが判明した患者は、置き換えられ、推定から除外されます。 何らかの理由による死亡、無反応（すなわち、CR、CRi、PR、または PRi 以外）、治療中止または研究中止（不適格と判断された理由を除く）、疾患の進行、再発、および二次悪性腫瘍は失敗と見なされます。 反応しない患者の EFS までの時間は 0 に設定されます。

OS および EFS 関数の Kaplan-Meier 推定値が、Peto の方法による標準誤差の推定値とともに計算されます。 3 年 OS および EFS 率、ならびに長期生存率 (5 年および 10 年) は、95% 信頼区間で推定されます。
最後の登録から 10 年後
3年全生存（OS）の参加者数
時間枠：最後の登録から 3 年後

治療を開始したすべての適格な患者がこの分析に含まれます。 後で不適格であることが判明した患者は、置き換えられ、推定から除外されます。 何らかの理由での死亡は失敗と見なされます。

OS および EFS 関数の Kaplan-Meier 推定値が、Peto の方法による標準誤差の推定値とともに計算されます。 3 年 OS および EFS 率、ならびに長期生存率 (5 年および 10 年) は、95% 信頼区間で推定されます。
最後の登録から 3 年後
5年全生存率の参加者数
時間枠：最後の登録から 5 年後

治療を開始したすべての適格な患者がこの分析に含まれます。 後で不適格であることが判明した患者は、置き換えられ、推定から除外されます。 何らかの理由での死亡は失敗と見なされます。

OS および EFS 関数の Kaplan-Meier 推定値が、Peto の方法による標準誤差の推定値とともに計算されます。 3 年 OS および EFS 率、ならびに長期生存率 (5 年および 10 年) は、95% 信頼区間で推定されます。
最後の登録から 5 年後
10年全生存率の参加者数
時間枠：最後の登録から 10 年後

治療を開始したすべての適格な患者がこの分析に含まれます。 後で不適格であることが判明した患者は、置き換えられ、推定から除外されます。 何らかの理由での死亡は失敗と見なされます。

OS および EFS 関数の Kaplan-Meier 推定値が、Peto の方法による標準誤差の推定値とともに計算されます。 3 年 OS および EFS 率、ならびに長期生存率 (5 年および 10 年) は、95% 信頼区間で推定されます。
最後の登録から 10 年後
治療に関連する関連毒性の数
時間枠：治療開始日から18ヶ月まで

イベントは、CTCAE v. 4.0 を使用して評価されました。 骨髄移植に進まない患者の治療が完了するまで（最大500日）、すべての毒性が監視されます。 患者が骨髄移植を受けるようになった場合、その時点で毒性の監視は行われなくなります。これ以上の毒性は、研究レジメンではなく移植による二次的なものである可能性があるためです。

この結果は、治療に関連する可能性がある、おそらく、または確実に関連する毒性を報告します。 参加者は、グレード 5 のイベント、グレード 4 の敗血症、グレード 4 の出血、およびグレード 4 の肝毒性の頻度について、層内のすべての患者で個別に監視されました。 グレード 4 および 5 のイベントで、明らかに無関係な原因または疾患の進行による議論の余地のないものは除外されます。 高学年のイベントは、低学年よりも厳しいと見なされます。
治療開始日から18ヶ月まで

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
同定されたゲノム病変の頻度
時間枠：入学時一度
識別された病変の頻度は、カウントと比率によって記述されます。 確立された方法 (Pounds et al., 2013) を適用して、ゲノム病変によって頻繁にヒットする遺伝子と経路を特定します。
入学時一度
最小残存疾患 (MRD)
時間枠：治療が完了するまでのさまざまな時点 (最大 18 か月)

骨髄移植に進まない患者については、治療が完了するまで（最大 500 日間）MRD をモニタリングします。 患者が骨髄移植を受けるようになった場合、その時点で微小残存病変のモニタリングは行われなくなります。

3 つのモダリティ (フローサイトメトリー、PCR、ディープ シーケンシング) にわたる MRD レベルの一致と関連性は、ピアソンとスピアマンの相関関係とケンドールのタウによって評価されます。順序値に分類された MRD レベルは、順序付きマージンの有無にかかわらず、分割表によって分析されます。
治療が完了するまでのさまざまな時点 (最大 18 か月)

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

St. Jude Children's Research Hospital

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2015年4月14日

一次修了 (実際)

2016年12月31日

研究の完了 (実際)

2016年12月31日

試験登録日

最初に提出

2015年4月14日

QC基準を満たした最初の提出物

2015年4月14日

最初の投稿 (見積もり)

2015年4月17日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2018年3月7日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2018年2月5日

最終確認日

2017年11月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • RELMLL
  • NCI-2015-00602 (レジストリ識別子：NCI Clinical Trial Registration Program)

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

類似の治験を検索

スポンサーと協力者

医学的状態

薬物療法

CROs by country

CROs in Kosovo

条件

まれな病気

薬物療法

ダイエットサプリメント

スポンサー/協力者

場所

3
購読する