使用瘤内 Hiltonol® 进行原位自体治疗性疫苗接种以对抗实体癌 (Poly-ICLC)
使用瘤内 Hiltonol® (Poly-ICLC) 对实体癌进行原位自体治疗性疫苗接种：一项适应性、多中心、II 期临床研究
研究概览
详细说明
出于分析目的，入组本研究 II 期的患者将在初始筛选时前瞻性地确定属于统计队列 A、B 或 C，这些队列基于患者在研究开始时关于 aPD1/aPDL1 治疗的状态，（PD , SD, or treatment naïve) per section 11.5. 出于本研究的目的，患者状态被认为是主要的资格变量，尽管子分析也会考虑组织学和在可能的情况下使用的特定检查点阻断剂。 请参阅第 12 节（统计分析）以进一步讨论。
第 1 周第 1、3 和 5 天：Poly-ICLC (Hiltonol®) 1 mg（0. 5 ml）肿瘤内（启动治疗过程）。
第 2-25 周：
- Poly-ICLC (Hiltonol®) 1 毫克（0.5 毫升）肌肉注射，每周两次，两次注射之间间隔 48-72 小时，并且：
- 无需额外的免疫疗法或
根据制造商的剂量和临床肿瘤学家的判断，将仅施用以下抗 PD1 或抗 PDL-1 方案之一：（不得与 Poly-ICLC [Hiltonol®] 在同一天施用）
- Nivolumab (Opdivo)，或
- 派姆单抗（Keytruda），或
- 阿特珠单抗（Tecentriq）或
- Cemiplimab（Libtayo）或
- Durvalumab（Imfinzi）
注意：据了解，有些患者在进入研究时已经接受了抗 PD-1 或抗 PD-L1 治疗。 此类患者的检查点阻断剂治疗不会中断，但会在第一周开始使用 Poly-ICLC，如上所述
如果耐受性良好，他们将继续每周两次全剂量 1 mg 肌注，直至第 25 周。 根据制造商的包装说明书，抗 PD-1 或抗 PD-L1 从第二周开始，并持续到第 25 周或超过医生的护理标准。 在第 25 周 Poly-ICLC 治疗结束后，aPD1 或 aPDL1 可以根据 SOC 由患者和治疗医生自行决定继续使用，而不受本协议的影响。
在第 26 周，将使用 RECIST 1.1 标准评估研究对象并确定反应。 这将包括使用 RECIST 1.1 测量可及病变以及胸部、腹部和骨盆以及四肢或颈部的 CT 扫描以评估反应。 如果根据标准临床方案有临床指征，则也可以作为疾病临床随访的一部分获得大脑的 MRI。 研究对象的反应将定义为 BOR（CR、PR、SD）或 PD。 如果肿瘤存在且可接近，则还将在第 26 周获得注射肿瘤以及非靶向/非注射肿瘤的活检。
根据研究对象的健康状况、成本和/或药物可用性，可能会向具有 CR、PR 或 SD 的研究对象提供额外的治疗周期。 在第 26 周，将进行重复的肿瘤评估，可以进行可选的活组织检查。
跟进时间：
完成研究治疗后，在 12 个月内至少两次或在患者同意的情况下更长时间通过电话联系研究对象，以询问他们的健康状况（例如，存活、缓解、疾病进展、接受新的癌症治疗）。 根据研究对象的健康状况、成本和/或药物可用性，可能会向具有初始肿瘤反应但随后在随访期间长期复发的研究对象提供额外的治疗周期。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
Maryland
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Chevy Chase、Maryland、美国、20815
- Chevy Chase RCCA
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Chevy Chase、Maryland、美国、20815
- Dermatologic Surgery Center Washington DC
-
Easton、Maryland、美国、2160l
- Bay Hematology Oncology
-
-
Missouri
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Columbia、Missouri、美国、65211-0001
- University of Missouri School of Medicine
-
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New York
-
New York、New York、美国、10029
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
1)1) 经组织学证实诊断为以下其中一项：
- 黑色素瘤
- 鳞状头颈癌
- 肉瘤
非黑色素瘤皮肤癌 2) 肉瘤患者必须年满 14 岁。 所有其他患者必须年满 18 岁。
3) 不可切除的疾病。 患有可切除疾病的患者在与外科医生进行有记录的咨询后拒绝手术后可以入组。
4) 基于实体瘤反应评估标准 1.1 版标准的放射照相或视觉可测量疾病。
5) 至少一个可及的原发性或转移性肿瘤部位，可以在有或没有超声引导的情况下很容易地用 poly-ICLC 进行 IT 注射。 这种病变可以是浅表皮肤、皮下或容易接近的位置，包括淋巴结，并且必须测量 ≥ 15mm 的短轴作为目标。
6) 已经接受至少 8 周的 aPD1 或 aPDL1 免疫治疗并且根据 RECIST 1.1 标准患有疾病进展、疾病稳定或部分反应的患者有资格作为单独的队列 B 或 C 参与，并继续进行 aPD1 或 aPDL1治疗由他们的医生决定。
7) ECOG 性能状态 ≤ 2。 8) 可接受的血液学、肾脏和肝脏功能如下：A) 中性粒细胞绝对计数 > 1000/mm3 B) 血小板 > 50,000/mm3，C) 肌酐≤ 2.5 mg/dl，D) 总计胆红素 ≤ 1.5 mg/dl，E) 转氨酶 ≤ 机构正常值上限的 2 倍。 F) 如果停止抗凝，INR<2。 如果接受抗凝治疗且 INR > 2 的患者没有任何严重出血事件，并且注射部位不在口咽或其他难以实现稳态的区域，则研究者可酌情决定是否入组通过局部解剖。
9) 患者必须能够提供知情同意。 10) 有可能怀孕或使伴侣怀孕的患者必须同意遵循可接受的节育方法以避免受孕。 在最后一剂 poly-ICLC 后必须继续避孕至少 2 个月。 有生育能力的妇女必须进行阴性妊娠试验。 虽然动物生殖研究结果是否定的，但这种实验药物的模拟病毒感染和抗增殖活性在理论上可能会影响发育中的胎儿或哺乳婴儿。
队列特定纳入标准（参见§ 11.6 最佳总体反应 (BOR) 评估）
队列 A) 11) 未接受抗 PD-1 或抗 PD-L1 药物的患者，
队列 B 12) 已接受至少 8 周的 aPD1 或 aPDL1 免疫治疗的患者。 13) 根据 RECIST 1.1 标准，患者患有进行性疾病。
队列 C) 14) 已接受至少 8 周的 aPD1 或 aPDL1 免疫治疗的患者。 15) 根据 RECIST 1.1 标准，患者疾病稳定或部分缓解。
4.2 排除标准
具有以下任何一项的患者不符合本研究的资格：
- 严重的并发感染或内科疾病，这将危及患者以合理的安全性接受本方案中概述的治疗的能力。
- 伴有中线结构移位或进行性脑转移的大体积颅内转移性疾病，因此在入组时需要对这些脑转移进行持续治疗。
- 当地PI认为： 气道肿瘤复发的头颈癌患者，如果注射Hiltonol®会暂时加重炎症或水肿，可能会影响呼吸或吞咽。 肿瘤侵犯主要血管的头颈癌患者，如果注射 Hiltonol® 会暂时增加炎症或水肿，则可能存在阻塞或出血的风险。
- 艾滋病定义为在 HIV 血清阳性或长期服用免疫抑制药物（如类固醇或移植相关药物）的情况下 CD4 计数低于 200。
- 根据研究医师的判断，预期寿命少于 6 个月。
- 根据研究医师的判断，近期治疗的持续毒性尚未得到充分解决。
- 上个月有活性癌症疫苗免疫治疗史。 根据 RECIST 1.1 标准，接受至少 8 周 aPD1 或 aPDL1 免疫治疗并且患有疾病进展、疾病稳定或部分反应的患者有资格参与和继续 aPD1或 aPDL1治疗，由医生决定。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Hiltonol聚-ICLC
开放标记、非随机自适应 2 阶段设计协议。 21 名研究对象被纳入方案的第一阶段。 最多额外 60 名患者。 . 入组的研究对象将单独接受 Poly-ICLC (Hiltonol®) 治疗或与抗 PD-1（Nivolumab、Pembrolizumab 或 Cemiplimab）或抗 PD-L1（Atezolizumab 或 Durvalumab）联合治疗超过 6 个月，如研究治疗所述以下。 每个 SOC 将在筛选、3 个月和 6 个月的时间点进行 MRI 或 CT 成像。 出于分析目的，入组本研究 II 期的患者将在初始筛选时前瞻性地确定属于统计队列 A、B 或 C，这些队列基于患者在研究开始时关于 aPD1/aPDL1 治疗的状态，（PD 、SD 或未接受过治疗）。 出于本研究的目的，患者状态被认为是主要的资格变量，尽管子分析也会考虑组织学和在可能的情况下使用的特定检查点阻断剂。 |
第 1 周第 1、3 和 5 天：Poly-ICLC (Hiltonol®) 1 mg（0. 5 ml）肿瘤内（启动治疗过程）。 第 2-25 周 Poly-ICLC (Hiltonol®) 1 毫克（0.5 毫升）肌肉注射，每周两次，两次注射之间间隔 48-72 小时，并且： 无需额外的免疫疗法或 根据制造商的剂量和临床肿瘤学家的判断，将仅施用抗 PD1 或抗 PDL-1 方案中的一种，如下所示：（不要与 Poly-ICLC [Hiltonol®] 在同一天施用）Nivolumab，或Pembrolizumab，或 Atezolizumab，或 Cemiplimab，或 Durvalumab
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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评估肿瘤内 (IT) 加肌肉内 (IM) 聚赖氨酸和羧甲基纤维素稳定的聚肌苷酸-聚胞苷酸（poly-ICLC，Hiltonol®）治疗可及实体瘤患者的安全性，有或有
大体时间：第 26 周反应评估
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第 26 周研究对象的反应将定义为 BOR（CR、PR、SD）或 PD。
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第 26 周反应评估
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根据 RECIST 1.1 标准的定义，评估由疾病控制（CR、PR 或 SD）评估的治疗效果。
大体时间：6个月
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第 26 周将进行肿瘤评估，可以进行可选的活组织检查。
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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确定 Poly-ICLC 的研究方案是否会在注射的肿瘤病灶和系统中诱导先天性和/或适应性特异性抗肿瘤 T 细胞免疫反应。
大体时间：26周
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在特定时间点收集并处理并用于评估由 IT 和 IM polyICLC 注射诱导的体液和细胞免疫的系列血样
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26周
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根据使用 RECIST 1.1 标准通过二维测量评估的 16 周和 26 周大小变化来确定注射病变的反应。
大体时间：16周和26周
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在本协议中，我们建议通过 IT 注射 poly-ICLC 来诱导先天性和适应性细胞免疫机制（Nierkens、den Brock 等人，2008 年）
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16周和26周
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确定非注射肿瘤病变的反应，包括内脏和非内脏，定义为 16 周和 26 周时通过二维测量评估的大小变化。
大体时间：16周和26周
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将在研究日历中指定的时间点对注射和非注射病变进行二维测量。
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16周和26周
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确定接受治疗的研究对象在 12、24 和 36 个月时的无进展生存期。
大体时间：12、24 和 36 个月
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最多 5 个可见的深部可测量病灶将被指定为目标病灶（指标病灶）
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12、24 和 36 个月
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确定接受治疗的研究对象的总生存期 (OS)。
大体时间：长达 36 个月
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将使用 Kaplan-Meir 曲线估计生存和疾病控制/无进展生存 (PFS)。
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长达 36 个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：David H Smith, MD、Bay Hematology Oncology
- 首席研究员：Kevin Staveley-O'Carroll, MD、University Missouri
- 首席研究员：Frederick P Smith, MD、Chevy Chase, RCCA
出版物和有用的链接
一般刊物
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研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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