研究 GSK2646264 的安全性、耐受性、药效学和药代动力学

A、B 和 C 部分所有科目的纳入标准

• 在签署知情同意书时年满 18 岁的男性或女性受试者。 受试者的年龄上限在每个队列的特定纳入标准中定义。
• 所有受试者必须没有疤痕或皮肤标记（例如 纹身或穿孔）和开放性伤口（例如 疤痕或皮肤标记）在将要涂抹乳膏的身体的指定区域，除非研究者认为这不会损害受试者的安全和数据质量。
• 在研究期间，从筛选 (SCR) 到跟进，能够避免暴露在长时间和直射的阳光下，尤其是在研究期间接受治疗的区域。
• 在从 SCR 到跟进的研究期间，能够避免剃须和打蜡将应用研究霜的区域。
• 具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须同意使用协议中列出的避孕方法之一。 从研究药物的第一次给药到随访访视或将在研究 A 部分之后确定的最后一次给药后 5 个终末半衰期的时间段，必须遵循该标准。
• 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制。 愿意、承诺并能够返回所有诊所就诊并完成所有与研究相关的程序。 能够阅读、理解并完成与研究相关的问卷调查。

特定于健康受试者的纳入标准（A 部分）

• 在签署知情同意书时，受试者年龄在 18 岁至 55 岁之间。
• 体重 >=50 千克 (kg) 且体重指数 (BMI) 在每平方米 19 至 30 千克 (m^2)（含）范围内。
• 由负责任且经验丰富的医生根据包括病史、身体检查、实验室检查和心脏监测在内的医学评估确定为健康。 具有未在纳入或排除标准中具体列出的临床异常或实验室参数的受试者，超出被研究人群的参考范围，只有在研究者咨询 GSK 医疗监督员后，才可以包括在内(MM) 如果需要，同意并记录该发现不太可能引入额外的风险因素并且不会干扰研究程序。
• 对皮肤刺上的一系列过敏原（混合草花粉、屋尘螨、桦树花粉和猫皮屑）中的至少一种过敏原表现出阳性反应和耀斑反应（相对于阴性对照，直径 >=3 毫米 (mm)）在 SCR 测试。
• 受试者必须没有任何过去或现在的良性或恶性皮肤病症和疾病，除非研究者认为这不会损害受试者的安全和数据质量。
• 非吸烟者或如果受试者吸烟：每天吸烟少于 5 支，并承诺在入住期间不吸烟，并承诺稳定和适度使用（由研究者确定）在研究过程中使用烟草或含尼古丁的产品，包括尼古丁贴片/口香糖，只要贴片不干扰研究程序。
• 如果女性受试者符合以下条件，则她有资格参加： 非生育潜力定义为绝经前女性，根据此定义进行了输卵管结扎或子宫切除术，“已记录”是指研究者/指定人员对受试者的医疗审查结果通过对受试者的口头采访或从受试者的医疗记录中获得的研究资格历史；或绝经后定义为 12 个月的自发性闭经 在有疑问的情况下 血样同时卵泡刺激素 (FSH) >40 毫国际单位 [MlU]/毫升 [mL] 和雌二醇 <40 皮克 (pg)/mL（<147 皮摩尔/升）是确认性的。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态存在疑问的女性如果希望在研究期间继续接受激素替代疗法，则需要使用所描述的其中一种避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT，以便在研究登记前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要 2-4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法。

特定于 CU 受试者的其他纳入标准（B 部分）

• 经病史确认诊断为 CU 超过六周，并且在首次给药前通过 TEMPTest 4.0 评估的冷刺激试验呈阳性。
• 在签署知情同意书时，受试者年龄在 18 岁至 70 岁之间。
• 体重 >=50 公斤且 BMI 在 19 至 35 公斤/米^2（含）范围内。
• 除 CU 诊断外，受试者应没有其他合并症，这些合并症会引入额外的风险因素，并且不会干扰研究程序，由负责任且经验丰富的医生根据医学评估（包括病史、身体状况）确定检查、实验室检查和心脏监测。
• 具有未在纳入或排除标准中具体列出的临床异常或实验室参数的受试者，超出被研究人群的参考范围，仅当研究者与 GSK MM 协商时要求，同意并记录该发现不太可能引入额外的风险因素，并且不会干扰研究程序。
• 此外，以下标准将适用于 B 部分中至少 4 名患者： 证明对一组过敏原（混合草花粉）中的至少一种过敏原有阳性反应（相对于阴性对照 >=3 mm） , Dermatophagoides pteronyssinus, 桦树花粉和猫皮屑）在 SCR 的皮肤点刺测试中，
• 受试者必须没有任何过去或现在的良性或恶性皮肤病症和疾病，除了 CU 队列特定纳入标准中定义的受试者资格所需的特定条件外，除非研究者认为它不会危及受试者数据的安全性和质量。
• 非吸烟者或如果受试者是吸烟者：每天吸烟少于 5 支，并承诺在入住期间不吸烟，并承诺稳定和适度使用（由研究者确定）在研究过程中使用烟草或含尼古丁的产品，包括尼古丁贴片/口香糖，只要贴片不干扰研究程序。
• 女性受试者必须同意使用协议中列出的避孕方法之一，在他们的 SCR 访问前 28 天，直到后续访问或最后一次剂量后 5 个终末半衰期的时间段，这将在 SCR 的 A 部分之后确定学习。

特定于 CsU 受试者的其他纳入标准（C 部分）

• 在签署知情同意书时，受试者年龄在 18 岁至 70 岁之间。
• 体重 >=50 公斤且 BMI 在 19 至 35 公斤/平方米（含）范围内
• 在 UAS7 问卷中得分 > 14 且在身体特定区域观察到 4-10 次肿胀的受试者将被纳入本研究。 在第 1 天访问之前的 SCR 期间，该区域必须连续 7 天包括双臂、双腿或躯干两侧。 如果受试者因特殊情况在第 1 天给药前连续 7 天未完成 UAS 问卷，则 SCR 期可延长至受试者完成连续 7 天 UAS 问卷。 这将仅由调查员自行决定。
• 根据病史、体格检查和实验室研究，未发现慢性荨麻疹的其他病因，例如药物相关或诱发性荨麻疹。
• 受试者必须没有任何过去或现在的良性或恶性皮肤病症和疾病，除了 CsU 队列的特定纳入标准中定义的受试者资格所需的特定条件外，除非研究者认为它不会危及受试者数据的安全性和质量。
• 除了 CsU 的诊断外，受试者应该没有其他合并症，这些合并症会引入额外的风险因素，并且不会干扰研究程序，由负责任和有经验的医生根据包括病史、体格检查在内的医学评估确定、实验室测试和心脏监测。
• 具有未在纳入或排除标准中具体列出的临床异常或实验室参数的受试者，超出被研究人群的参考范围，仅当研究者与 GSK MM 协商时要求，同意并记录该发现不太可能引入额外的风险因素，并且不会干扰研究程序。
• 女性受试者必须同意在方案中列出的 SCR 就诊前 28 天使用其中一种避孕方法，直至随访或最后一次给药后 5 个终末半衰期的时间段，这将根据 A 部分确定研究。

所有队列排除标准

• 促甲状腺激素水平超出正常范围。
• 有格雷夫斯病病史的受试者。
• 有任何甲状腺癌病史的受试者。
• 无法或不愿意避免在将要使用药物的部位使用外用乳膏/乳液。 允许用肥皂和水清洗。
• 基于心率的平均校正 QT 间期 (Fridericia's) [QTcF] 在简短记录期间获得的一式三份 ECG 值：QTcF > 450 毫秒；或患有束支传导阻滞的受试者 QTcF >480 毫秒 (msec)。
• 丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和胆红素 ≥ 1.5x 正常上限 (ULN)（如果胆红素被分离且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的）。
• 当前或慢性肝病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）或既往无并发症胆囊切除术史。
• 研究后 6 个月内经常饮酒的历史定义为：男性平均每周摄入 >21 个单位或女性 >14 个单位。 一个单位相当于 8 克酒精：半品脱（~240 毫升）啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1 杯（25 毫升）烈酒。
• 对任何研究药物或其成分的敏感性史、过敏反应史或药物史或其他过敏史，研究者或 GSK MM 认为这些药物禁忌他们的参与。
• 在 SCR 访问之前的 7 天（如果药物是潜在的酶诱导剂，则为 14 天）或 5 个半衰期（以较长者为准），直至完成后续评估，除非研究者认为，如果需要，与 GSK MM 协商，药物不会干扰研究程序或损害受试者安全。
• SCR 后 3 个月内研究前乙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性。
• HIV 抗体检测呈阳性。
• 哺乳期女性。
• 如果参与研究将导致在 56 天内捐献超过 500 毫升的血液或血液制品。
• 受试者参加了临床试验并在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了研究产品：30 天，5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍（以较长者为准）。
• 在第一个给药日之前的 12 个月内接触过四种以上的新化学实体
• 从 SCR 到随访的研究期间禁止使用局部类固醇或钙调磷酸酶抑制剂。
• 与既往药物治疗相关的排除：首次 SCR 就诊前 7 天内口服皮质类固醇 > 10 毫克 (mg)/天；在第一次 SCR 就诊前 7 天内使用长效皮质类固醇；正在服用抗凝剂的受试者（例如 华法林）在 SCR 前 21 天内不得服用华法林。 接受补骨脂素联合紫外线 A (PUVA) 治疗的受试者在 SCR 前 21 天内不得使用 PUVA 治疗。
• 为主办方、CRO 或研究中心之一工作的受试者。 适用于 A 部分、B 部分和 C 部分的德国特定国家/地区排除标准。
• 因法院命令或监管行动而被拘留的受试者，请参阅 §40 第 1 款第 3 句第 1 号。 4 AMG。 （Arzneimittelgesetz）。

A 部分的额外排除 - 健康受试者

• 在第一次 SCR 就诊前 3 天内使用 H1 抗组胺药 B 部分的额外排除 - CU 受试者
• 与既往药物治疗相关的排除：在首次 SCR 就诊前 14 天内使用 Zaditen（酮替芬）；在首次 SCR 就诊前 14 天内使用 Doxepin AZU 和其他具有抗组胺能特性的三环类抗抑郁药；首次 SCR 访问前 7 天内使用 H2 抗组胺药；首次 SCR 访问前 7 天内使用 H1 抗组胺药；在首次 SCR 就诊前 7 天内使用过孟鲁司特或任何其他白三烯拮抗剂；在首次 SCR 就诊前 5 个月内使用过包括奥马珠单抗在内的生物制剂。

C 部分的额外排除 - CsU 患者

• 与既往药物治疗相关的排除：首次 SCR 就诊前 10 天内服用环孢菌素；首次 SCR 就诊后 28 天内服用其他免疫抑制药物；在首次 SCR 就诊前 7 天内使用过孟鲁司特或任何其他白三烯拮抗剂；在首次 SCR 就诊前 7 天内使用氨苯砜；在第一次 SCR 就诊前 14 天内使用 Zaditen（酮替芬）；在首次 SCR 就诊前 14 天内使用 Doxepin AZU 和其他具有抗组胺能特性的三环类抗抑郁药；首次 SCR 访问前 7 天内使用 H2 抗组胺药；在首次 SCR 就诊前 5 个月内使用过包括奥马珠单抗在内的生物制剂；在首次 SCR 就诊前 3 天内使用超过许可剂量的 H1 抗组胺药。