Studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacodynamiek en farmacokinetiek van GSK2646264 te onderzoeken

Inclusiecriteria voor alle vakken in deel A, B en C

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon van ten minste 18 jaar (jaar) op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming. De maximale leeftijdsgrens van proefpersonen wordt gedefinieerd in de specifieke inclusiecriteria voor elk cohort.
• Alle proefpersonen moeten vrij zijn van littekens of huidmarkeringen (bijv. tatoeages of piercings) en open wonden (bijv. littekens of huidmarkeringen) op de gedefinieerde delen van het lichaam waarop crème zal worden aangebracht, tenzij dit naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon en de kwaliteit van de gegevens niet in gevaar brengt.
• In staat zijn om gedurende de onderzoeksperiode, van screening (SCR) tot follow-up, af te zien van blootstelling aan langdurig en direct zonlicht, met name het gebied dat tijdens het onderzoek wordt behandeld.
• In staat zijn om af te zien van scheren en waxen van de gebieden waarop de studiecrème zal worden aangebracht tijdens de duur van het onderzoek van SCR tot follow-up.
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een van de in het protocol vermelde anticonceptiemethoden te gebruiken. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot het vervolgbezoek of een tijdsperiode van 5 terminale halfwaardetijden na de laatste dosis die zal worden bepaald na deel A van het onderzoek.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier. Bereid, toegewijd en in staat om terug te keren voor alle kliniekbezoeken en alle studiegerelateerde procedures te voltooien. Studiegerelateerde vragenlijsten kunnen lezen, begrijpen en invullen.

Inclusiecriteria specifiek voor gezonde proefpersonen (Deel A)

• De proefpersoon is tussen de 18 en 55 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Lichaamsgewicht >=50 kilogram (kg) en body mass index (BMI) binnen het bereik van 19 tot 30 kg per vierkante meter (m^2) (inclusief).
• Gezond zoals bepaald door een verantwoordelijke en ervaren arts, op basis van een medische evaluatie inclusief anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtesten en hartmonitoring. Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter(s) die niet specifiek is/zijn vermeld in de opname- of uitsluitingscriteria, buiten het referentiebereik voor de onderzochte populatie, mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker, in overleg met de GSK Medical Monitor (MM) stemt er, indien nodig, mee in en documenteert dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren.
• Demonstratie van een positieve wond- en fakkelreactie (>=3 millimeter (mm) in diameter ten opzichte van negatieve controle) op ten minste één allergeen uit een reeks allergenen (gemengd graspollen, Dermatophagoides pteronyssinus, berkenpollen en huidschilfers van katten) op huidprik testen bij SCR.
• Proefpersonen moeten vrij zijn van enige vroegere of huidige goedaardige of kwaadaardige huidaandoening en -ziekte, tenzij dit naar de mening van de onderzoeker de veiligheid en kwaliteit van de gegevens van de proefpersoon niet in gevaar brengt.
• Niet-rokers of als het onderwerp een tabaksrook is: rookt minder dan 5 sigaretten per dag en verbindt zich ertoe geen tabak te roken voor de duur van het verblijf binnenshuis, en verbindt zich tot stabiel en matig gebruik (zoals bepaald door de onderzoeker) van tabak of nicotinebevattende producten, waaronder nicotinepleisters/-kauwgom, tijdens het onderzoek, zolang de pleisters de onderzoeksprocedures niet hinderen.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij: Niet-vruchtbaar is, gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie voor deze definitie, "gedocumenteerd" verwijst naar de uitkomst van de beoordeling door de onderzoeker/aangestelde van de medische toestand van de proefpersoon geschiedenis voor geschiktheid voor onderzoek, zoals verkregen via een mondeling interview met de proefpersoon of uit de medische dossiers van de proefpersoon; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe in dubieuze gevallen een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) >40 milli internationale eenheid [MlU]/milliliter [ml] en oestradiol <40 picogram (pg)/ml (<147 picomol /liter) is bevestigend. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en bij wie de menopauze twijfelachtig is, moeten een van de beschreven anticonceptiemethoden gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2-4 weken verstrijken tussen het staken van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen ze tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode.

Aanvullende opnamecriteria specifiek voor proefpersonen met CU (deel B)

• Gediagnosticeerd met CU gedurende meer dan zes weken, zoals bevestigd door medische geschiedenis en met een positieve koudestimulatietest beoordeeld door TEMPTest 4.0 voorafgaand aan de eerste dosis.
• De proefpersoon is tussen de 18 en 70 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Lichaamsgewicht >=50 kg en BMI binnen het bereik van 19 tot 35 kg/m^2 (inclusief).
• Behalve een diagnose van CU, mag de proefpersoon geen andere comorbiditeit hebben die extra risicofactoren zou introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren, zoals bepaald door een verantwoordelijke en ervaren arts, op basis van een medische evaluatie inclusief medische voorgeschiedenis, fysieke onderzoek, laboratoriumonderzoek en hartbewaking.
• Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter(s) die niet specifiek is/zijn vermeld in de inclusie- of exclusiecriteria, buiten het referentiebereik voor de onderzochte populatie, mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker, in overleg met de GSK MM als vereist, is het ermee eens en documenteert dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedure niet zal verstoren.
• Daarnaast geldt voor minimaal 4 patiënten in Deel B het volgende criterium: Aantonen van een positieve weal and flare-reactie (>=3 mm t.o.v. negatieve controle) op minimaal één allergeen uit een batterij van allergenen (gemengd graspollen , Dermatophagoides pteronyssinus, berkenpollen en huidschilfers van katten) op huidpriktesten bij SCR,
• Proefpersonen moeten vrij zijn van enige vroegere of huidige goedaardige of kwaadaardige huidaandoening en -ziekte, anders dan de gespecificeerde aandoening die vereist is om in aanmerking te komen voor proefpersonen zoals gedefinieerd in de specifieke inclusiecriteria voor CU-cohort, tenzij dit naar de mening van de onderzoeker de proefpersonen niet in gevaar brengt veiligheid en kwaliteit van gegevens.
• Niet-rokers of als de proefpersoon een tabaksroker is: rookt minder dan 5 sigaretten per dag en verbindt zich ertoe geen tabak te roken voor de duur van het verblijf binnenshuis, en verplicht zich tot stabiel en matig gebruik (zoals bepaald door de onderzoeker) van tabak of nicotinebevattende producten, waaronder nicotinepleisters/-kauwgom, tijdens het onderzoek, zolang de pleisters de onderzoeksprocedures niet hinderen.
• Vrouwelijke proefpersonen moeten instemmen met het gebruik van een van de anticonceptiemethoden die in het protocol worden vermeld, 28 dagen vóór hun SCR-bezoek en tot het vervolgbezoek of een tijdsperiode van 5 terminale halfwaardetijd na de laatste dosis die zal worden bepaald volgens Deel A van de studie.

Aanvullende opnamecriteria specifiek voor proefpersonen met CSU (Deel C)

• De proefpersoon is tussen de 18 en 70 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Lichaamsgewicht >=50 kg en BMI binnen het bereik van 19 tot 35 kg/m2 (inclusief)
• Proefpersonen die een score van >14 hebben op de UAS7-vragenlijst met tussen de 4 en 10 striemen die worden waargenomen in een bepaald deel van het lichaam, zullen in dit onderzoek worden opgenomen. Dit gebied moet gedurende 7 opeenvolgende dagen tijdens de SCR-periode, voorafgaand aan het bezoek op dag 1, beide armen, beide benen of beide zijden van hun romp omvatten. Als een proefpersoon vanwege uitzonderlijke omstandigheden 7 opeenvolgende dagen van de UAS-vragenlijst niet heeft ingevuld voorafgaand aan de dosering op dag 1, kan de SCR-periode worden verlengd totdat de proefpersoon 7 opeenvolgende dagen van de UAS-vragenlijst heeft ingevuld. Dit is alleen ter beoordeling van de Onderzoeker.
• Er is geen andere etiologie geïdentificeerd voor chronische urticaria, zoals geneesmiddelgerelateerde of induceerbare urticaria, zoals bepaald door anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek.
• Proefpersonen moeten vrij zijn van enige vroegere of huidige goedaardige of kwaadaardige huidaandoening en -ziekte, anders dan de gespecificeerde aandoening die vereist is om in aanmerking te komen voor proefpersonen zoals gedefinieerd in de specifieke inclusiecriteria voor CsU-cohort, tenzij dit naar de mening van de onderzoeker de proefpersonen niet in gevaar brengt veiligheid en kwaliteit van gegevens.
• Behalve een diagnose van CsU mag de proefpersoon geen andere comorbiditeit hebben die extra risicofactoren zou introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren, zoals bepaald door een verantwoordelijke en ervaren arts, op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek , laboratoriumtesten en hartbewaking.
• Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter(s) die niet specifiek is/zijn vermeld in de inclusie- of exclusiecriteria, buiten het referentiebereik voor de onderzochte populatie, mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker, in overleg met de GSK MM als vereist, is het ermee eens en documenteert dat de bevinding waarschijnlijk geen extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren.
• Vrouwelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van een van de anticonceptiemethoden 28 dagen vóór hun SCR-bezoek vermeld in het protocol en tot het vervolgbezoek of een tijdsperiode die 5 terminale halfwaardetijd is na de laatste dosis die zal worden bepaald volgens Deel A van de studie.

Uitsluitingscriteria voor alle cohorten

• Schildklierstimulerende hormoonspiegels buiten het normale bereik.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van de ziekte van Graves.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van schildklierkanker.
• Niet in staat of niet bereid om het gebruik van actuele crèmes/lotions te vermijden op plaatsen waar medicatie zal worden aangebracht. Wassen met water en zeep is toegestaan.
• Gebaseerd op gemiddeld gecorrigeerd QT-interval voor hartslag (Fridericia's) [QTcF]-waarden van ECG's in drievoud verkregen gedurende een korte opnameperiode: QTcF > 450 msec; of QTcF >480 milliseconden (msec) bij proefpersonen met bundeltakblok.
• Alanineaminotransferase, alkalische fosfatase en bilirubine ≥ 1,5x bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen) of voorgeschiedenis van ongecompliceerde cholecystectomie.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als: Een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen of >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 g alcohol: een halve pint (~ 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan, geschiedenis van anafylaxie of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK MM, hun deelname contra-indiceert.
• Niet in staat zijn om af te zien van vitamines, kruiden- en voedingssupplementen (waaronder sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het geneesmiddel een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan het SCR-bezoek tot de voltooiing van de vervolgbeoordelingen, tenzij naar de mening van de onderzoeker, indien nodig in overleg met de GSK MM, de medicatie de onderzoeksprocedures niet verstoort of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengt.
• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na SCR.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• Zogende vrouwtjes.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag
• Het gebruik van lokale steroïden of calcinurineremmers is verboden tijdens de studie van SCR tot follow-up.
• Uitsluiting in verband met eerdere medicamenteuze behandelingen: Inname van orale corticosteroïden binnen 7 dagen >10 milligram (mg) per dag voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek; Gebruik van depotcorticosteroïden binnen 7 dagen voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek; Proefpersonen die antistollingsmiddelen gebruiken (bijv. warfarine) mag geen warfarine gebruiken binnen 21 dagen voorafgaand aan SCR. Proefpersonen die een behandeling met psoraleen gecombineerd met ultraviolet A (PUVA) ondergaan, mogen binnen 21 dagen voorafgaand aan SCR geen PUVA-behandeling ondergaan.
• Proefpersonen die werken voor de Sponsor, CRO of een van de studiecentra. Landspecifieke uitsluitingscriteria voor Duitsland die van toepassing zijn op deel A, deel B en deel C.
• Proefpersonen die op gerechtelijk bevel of op regelgevende maatregelen in detentie leven, zie §40 lid 1 zin 3 nr. 4 AMG. (Arzneimittelgesetz).

Aanvullende uitsluiting voor deel A - Gezonde proefpersonen

• Gebruik van H1-antihistaminica binnen 3 dagen voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek Aanvullende uitsluiting voor deel B - CU-proefpersonen
• Uitsluiting in verband met eerdere medicamenteuze behandelingen: Gebruik van Zaditen (Ketotifen) binnen 14 dagen voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek; Gebruik van Doxepin AZU en andere tricyclische antidepressiva met antihistaminerge eigenschappen binnen 14 dagen voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek; Gebruik van H2-antihistaminica binnen 7 dagen voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek; Gebruik van H1-antihistaminica binnen 7 dagen voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek; Gebruik van monteleukast of een andere leukotrieenantagonist binnen 7 dagen voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek; Gebruik van biologische middelen waaronder omalizumab binnen 5 maanden voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek.

Aanvullende uitsluiting voor Deel C-CsU-patiënten

• Uitsluiting in verband met eerdere medicamenteuze behandelingen: inname van ciclosporine binnen 10 dagen voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek; Inname van andere immunosuppressiva binnen 28 dagen na het eerste SCR-bezoek; Gebruik van monteleukast of een andere leukotrieenantagonist binnen 7 dagen voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek; Gebruik van Dapson binnen 7 dagen voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek; Gebruik van Zaditen (Ketotifen) binnen 14 dagen voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek; Gebruik van Doxepin AZU en andere tricyclische antidepressiva met antihistaminerge eigenschappen binnen 14 dagen voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek; Gebruik van H2-antihistaminica binnen 7 dagen voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek; Gebruik van biologische middelen waaronder omalizumab binnen 5 maanden voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek; Gebruik van H1-antihistaminica boven de toegestane dosis binnen 3 dagen voorafgaand aan het eerste SCR-bezoek.