Étude pour étudier l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacodynamique et la pharmacocinétique de GSK2646264

Critères d'inclusion pour toutes les matières des parties A, B et C

• Sujet masculin ou féminin âgé d'au moins 18 ans (Yrs) au moment de la signature du consentement éclairé. La limite d'âge supérieure des sujets est définie dans les critères d'inclusion spécifiques à chaque cohorte.
• Tous les sujets doivent être exempts de cicatrices ou de marques cutanées (par ex. tatouages ​​ou piercings) et plaies ouvertes (par ex. cicatrices ou marques cutanées) sur les zones définies du corps sur lesquelles la crème sera appliquée, à moins que, de l'avis de l'investigateur, cela ne compromette pas la sécurité des sujets et la qualité des données.
• Capable de s'abstenir de s'exposer à la lumière solaire prolongée et directe pendant la période d'étude, du dépistage (SCR) jusqu'au suivi, en particulier la zone sous traitement pendant l'étude.
• Capable de s'abstenir de raser et d'épiler les zones sur lesquelles la crème à l'étude sera appliquée pendant la durée de l'étude, du SCR au suivi.
• Les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception répertoriées dans le protocole. Ce critère doit être suivi à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la visite de suivi ou une période de temps qui est de 5 demi-vie terminale après la dernière dose qui sera déterminée après la partie A de l'étude.
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement. Volonté, engagé et capable de revenir pour toutes les visites à la clinique et d'effectuer toutes les procédures liées à l'étude. Capable de lire, de comprendre et de remplir des questionnaires liés à l'étude.

Critères d'inclusion spécifiques aux sujets sains (Partie A)

• Le sujet est âgé entre 18 et 55 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Poids corporel> = 50 kilogrammes (kg) et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 19 et 30 kg par mètre carré (m ^ 2) (inclus).
• En bonne santé tel que déterminé par un médecin responsable et expérimenté, basé sur une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, un examen physique, des tests de laboratoire et une surveillance cardiaque. Un sujet présentant une anomalie clinique ou un ou plusieurs paramètres de laboratoire qui ne sont pas spécifiquement répertoriés dans les critères d'inclusion ou d'exclusion, en dehors de la plage de référence pour la population étudiée, ne peut être inclus que si l'investigateur, en consultation avec le moniteur médical de GSK (MM) si nécessaire, accepte et documente que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude.
• Démonstration d'une réaction positive de cicatrisation et de poussée (>= 3 millimètres (mm) de diamètre par rapport au contrôle négatif) à au moins un allergène d'une batterie d'allergènes (pollen de graminées mixte, Dermatophagoides pteronyssinus, pollen de bouleau et squames de chat) sur piqûre cutanée tests au SCR.
• Les sujets doivent être exempts de toute affection et maladie cutanée bénignes ou malignes, passées ou présentes, à moins que, de l'avis de l'investigateur, cela ne compromette pas la sécurité du sujet et la qualité des données.
• Non-fumeurs ou si le sujet fume du tabac : fume moins de 5 cigarettes par jour et s'engage à ne pas fumer de tabac pendant la durée du séjour à l'interne, et s'engage à faire un usage stable et modéré (tel que déterminé par l'enquêteur) de du tabac ou des produits contenant de la nicotine, y compris les timbres/gommes à la nicotine, au cours de l'étude, tant que les timbres n'interfèrent pas avec les procédures de l'étude.
• Une femme est éligible pour participer si elle est de : Potentiel de non-procréation défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie pour cette définition, "documenté" fait référence au résultat de l'examen par l'investigateur/la personne désignée de l'examen médical du sujet historique d'éligibilité à l'étude, obtenu via un entretien verbal avec le sujet ou à partir des dossiers médicaux du sujet ; ou post-ménopausique défini comme 12 mois d'aménorrhée spontanée dans les cas douteux un échantillon de sang avec hormone folliculo-stimulante (FSH) simultanée > 40 milli unité internationale [MlU]/millilitre [mL] et estradiol < 40 picogramme (pg)/mL (< 147 picomoles /litre) est confirmatif. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception décrites si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive.

Critères d'inclusion supplémentaires spécifiques aux sujets atteints de CU (Partie B)

• Diagnostiqué avec CU pendant plus de six semaines comme confirmé par les antécédents médicaux et avec un test de stimulation par le froid positif évalué par TEMPTest 4.0 avant la première dose.
• Le sujet est âgé entre 18 et 70 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Poids corporel >= 50 kg et IMC compris entre 19 et 35 kg/m^2 (inclus).
• Autre qu'un diagnostic de CU, le sujet ne doit pas avoir d'autres comorbidités qui introduiraient des facteurs de risque supplémentaires et n'interféreraient pas avec les procédures de l'étude, tel que déterminé par un médecin responsable et expérimenté, sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, les examen, tests de laboratoire et surveillance cardiaque.
• Un sujet présentant une anomalie clinique ou un ou plusieurs paramètres de laboratoire qui ne sont pas spécifiquement répertoriés dans les critères d'inclusion ou d'exclusion, en dehors de la plage de référence pour la population étudiée, ne peut être inclus que si l'investigateur, en consultation avec le GSK MM si requis, accepte et documente que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec la procédure d'étude.
• De plus, le critère suivant s'appliquera à un minimum de 4 patients dans la partie B : Démonstration d'une réaction positive de cicatrisation et de poussée (>=3 mm par rapport au contrôle négatif) à au moins un allergène d'une batterie d'allergènes (mélange de pollen de graminées , Dermatophagoides pteronyssinus, pollen de bouleau et squames de chat) lors de tests cutanés au SCR,
• Les sujets doivent être exempts de toute affection cutanée bénigne ou maligne passée ou présente, autre que l'état spécifié requis pour l'éligibilité des sujets tel que défini dans les critères d'inclusion spécifiques pour la cohorte CU, sauf si, de l'avis de l'investigateur, cela ne compromettra pas les sujets la sécurité et la qualité des données.
• Non-fumeurs ou si le sujet est un fumeur de tabac : fume moins de 5 cigarettes par jour et s'engage à ne pas fumer de tabac pendant la durée du séjour à l'interne, et s'engage à une utilisation stable et modérée (telle que déterminée par l'enquêteur) de du tabac ou des produits contenant de la nicotine, y compris les timbres/gommes à la nicotine, au cours de l'étude, tant que les timbres n'interfèrent pas avec les procédures de l'étude.
• Les sujets féminins doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception répertoriées dans le protocole, 28 jours avant leur visite SCR et jusqu'à la visite de suivi ou une période de temps qui est de 5 demi-vie terminale après la dernière dose qui sera déterminée après la partie A du étude.

Critères d'inclusion supplémentaires spécifiques aux sujets atteints de CsU (Partie C)

• Le sujet est âgé entre 18 et 70 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Poids corporel >=50 kg et IMC compris entre 19 et 35 kg/m2 (inclus)
• Les sujets qui ont un score> 14 sur le questionnaire UAS7 avec entre 4 et 10 plaies observées dans une zone définie du corps seront inclus dans cette étude. Cette zone doit inclure soit les deux bras, soit les deux jambes, soit les deux côtés de leur torse pendant 7 jours consécutifs pendant la période SCR, avant la visite du jour 1. Si un sujet n'a pas rempli 7 jours consécutifs de questionnaire UAS avant l'administration du jour 1 en raison de circonstances exceptionnelles, la période SCR peut être prolongée jusqu'à ce que le sujet ait terminé 7 jours consécutifs de questionnaire UAS. Cela ne sera qu'à la discrétion de l'enquêteur.
• Aucune autre étiologie identifiée pour l'urticaire chronique telle que l'urticaire médicamenteuse ou inductible telle que déterminée par les antécédents, l'examen physique et les études de laboratoire.
• Les sujets doivent être exempts de toute affection cutanée bénigne ou maligne passée ou présente, autre que l'état spécifié requis pour l'éligibilité des sujets tel que défini dans les critères d'inclusion spécifiques pour la cohorte CsU, sauf si, de l'avis de l'investigateur, cela ne compromettra pas les sujets la sécurité et la qualité des données.
• Autre qu'un diagnostic de CsU, le sujet ne doit pas avoir d'autres comorbidités qui introduiraient des facteurs de risque supplémentaires et n'interféreraient pas avec les procédures d'étude, tel que déterminé par un médecin responsable et expérimenté, sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, examen physique , tests de laboratoire et surveillance cardiaque.
• Un sujet présentant une anomalie clinique ou un ou plusieurs paramètres de laboratoire qui ne sont pas spécifiquement répertoriés dans les critères d'inclusion ou d'exclusion, en dehors de la plage de référence pour la population étudiée, ne peut être inclus que si l'investigateur, en consultation avec le GSK MM si requis, accepte et documente que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude.
• Les sujets féminins doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception 28 jours avant leur visite SCR répertoriée dans le protocole et jusqu'à la visite de suivi ou une période de temps qui est de 5 demi-vie terminale après la dernière dose qui sera déterminée selon la partie A de l'étude.

Critères d'exclusion de toutes les cohortes

• Niveaux d'hormone stimulant la thyroïde en dehors de la plage normale.
• Sujets ayant des antécédents de maladie de Basedow.
• Sujets ayant des antécédents de cancer de la thyroïde.
• Incapable ou peu désireux d'éviter l'utilisation de crèmes/lotions topiques sur les sites où les médicaments seront appliqués. Le lavage à l'eau et au savon sera autorisé.
• Sur la base des valeurs moyennes de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (Fridericia) [QTcF] d'ECG en triple obtenus sur une brève période d'enregistrement : QTcF > 450 msec ; ou QTcF> 480 millisecondes (msec) chez les sujets avec bloc de branche.
• Alanine aminotransférase, phosphatase alcaline et bilirubine ≥ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques) ou antécédents de cholécystectomie non compliquée.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme : une consommation hebdomadaire moyenne de> 21 unités pour les hommes ou> 14 unités pour les femmes. Une unité équivaut à 8 g d'alcool : une demi-pinte (~240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, antécédents d'anaphylaxie ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK MM, contre-indique leur participation.
• Incapable de s'abstenir de vitamines, de plantes médicinales et de suppléments alimentaires (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la visite SCR jusqu'à la fin de les évaluations de suivi, sauf si, de l'avis de l'investigateur, en consultation avec le GSK MM si nécessaire, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet.
• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant la SCR.
• Un test positif pour les anticorps du VIH.
• Femelles en lactation.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage
• L'utilisation de stéroïdes topiques ou d'inhibiteurs de la calcinurine est interdite pendant l'étude, de la SCR au suivi.
• Exclusion liée à des traitements médicamenteux antérieurs : prise de corticostéroïdes oraux dans les 7 jours > 10 milligrammes (mg) par jour avant la première visite au SCR ; Utilisation de corticostéroïdes à effet retard dans les 7 jours précédant la première visite au SCR ; Les sujets qui prennent des anticoagulants (par ex. warfarine) ne doit pas être sous warfarine dans les 21 jours précédant la SCR. Les sujets qui reçoivent du psoralène associé à un traitement aux ultraviolets A (PUVA) ne doivent pas utiliser de traitement PUVA dans les 21 jours précédant la SCR.
• Sujets qui travaillent pour le commanditaire, le CRO ou l'un des centres d'étude. Critères d'exclusion spécifiques au pays pour l'Allemagne qui s'appliquent à la partie A, la partie B et la partie C.
• Les sujets qui vivent en détention sur ordonnance du tribunal ou sur mesure réglementaire, voir §40 sous-section 1 phrase 3 non. 4 AMG. (Arzneimittelgesetz).

Exclusion supplémentaire pour la partie A - Sujets sains

• Utilisation d'antihistaminiques H1 dans les 3 jours précédant la première visite SCR Exclusion supplémentaire pour la partie B - Sujets CU
• Exclusion liée à des traitements médicamenteux antérieurs : utilisation de Zaditen (Ketotifen) dans les 14 jours précédant la première visite au SCR ; Utilisation de Doxépine AZU et d'autres antidépresseurs tricycliques aux propriétés antihistaminiques dans les 14 jours précédant la première visite SCR ; Utilisation d'antihistaminiques H2 dans les 7 jours précédant la première visite SCR ; Utilisation d'antihistaminiques H1 dans les 7 jours précédant la première visite au SCR ; Utilisation de montéleukast ou de tout autre antagoniste des leucotriènes dans les 7 jours précédant la première visite SCR ; Utilisation de produits biologiques, y compris l'omalizumab, dans les 5 mois précédant la première visite SCR.

Exclusion supplémentaire pour les patients de la partie C-CsU

• Exclusion liée à des traitements médicamenteux antérieurs : prise de ciclosporine dans les 10 jours précédant la première visite au SCR ; Prise d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours suivant la première visite au SCR ; Utilisation de montéleukast ou de tout autre antagoniste des leucotriènes dans les 7 jours précédant la première visite SCR ; Utilisation de Dapsone dans les 7 jours précédant la première visite au SCR ; Utilisation de Zaditen (Ketotifen) dans les 14 jours précédant la première visite au SCR ; Utilisation de Doxépine AZU et d'autres antidépresseurs tricycliques aux propriétés antihistaminiques dans les 14 jours précédant la première visite SCR ; Utilisation d'antihistaminiques H2 dans les 7 jours précédant la première visite au SCR ; Utilisation de produits biologiques, y compris l'omalizumab, dans les 5 mois précédant la première visite au SCR ; Utilisation d'antihistaminiques H1 au-dessus de la dose autorisée dans les 3 jours précédant la première visite SCR.