Studie för att undersöka säkerhet, tolerabilitet, farmakodynamik och farmakokinetik för GSK2646264

Inklusionskriterier för alla ämnen i del A, B och C

• Man eller kvinnlig försöksperson som är minst 18 år (år) vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket. Den övre åldersgränsen för ämnen definieras i de specifika inklusionskriterierna för varje kohort.
• Alla försökspersoner måste vara fria från ärr eller hudmärken (t.ex. tatueringar eller piercingar) och öppna sår (t.ex. ärrbildning eller hudmarkeringar) på de definierade områdena på kroppen som krämen kommer att appliceras på, såvida det inte enligt utredarens åsikt kommer att äventyra patientens säkerhet och datakvalitet.
• Kunna avstå från exponering för långvarigt och direkt solljus under studieperioden, från screening (SCR) till uppföljning, speciellt det område som är under behandling under studien.
• Kan avstå från att raka och vaxa de områden som studiekrämen kommer att appliceras på under studiens varaktighet från SCR till uppföljning.
• Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att använda en av preventivmetoderna som anges i protokollet. Detta kriterium måste följas från tidpunkten för den första dosen av studieläkemedlet fram till uppföljningsbesöket eller en tidsperiod som är 5 terminala halveringstider efter sista dosen som kommer att fastställas efter del A av studien.
• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret. Villig, engagerad och kapabel att återvända för alla klinikbesök och genomföra alla studierelaterade procedurer. Kunna läsa, förstå och fylla i studierelaterade frågeformulär.

Inklusionskriterier specifika för friska försökspersoner (del A)

• Försökspersonen är mellan 18 och 55 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Kroppsvikt >=50 kilogram (kg) och body mass index (BMI) inom intervallet 19 till 30 kg per kvadratmeter (m^2 )(inklusive).
• Frisk enligt bedömning av en ansvarig och erfaren läkare, baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning. En patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar som inte är specifikt listade i inklusions- eller uteslutningskriterierna, utanför referensintervallet för den studerade populationen får inkluderas endast om utredaren, i samråd med GSK Medical Monitor (MM) om så krävs, samtycker till och dokumenterar att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna.
• Demonstration av en positiv svall- och flarereaktion (>=3 millimeter (mm) i diameter i förhållande till negativ kontroll) mot minst ett allergen från ett batteri av allergener (blandgräspollen, Dermatophagoides pteronyssinus, björkpollen och kattmjäll) på hudstick testning vid SCR.
• Försökspersonerna måste vara fria från tidigare eller nuvarande godartade eller maligna hudtillstånd och sjukdomar, såvida det inte enligt utredarens åsikt kommer att äventyra patientens säkerhet och datakvalitet.
• Icke-rökare eller om försökspersonen är en tobaksrök: röker mindre än 5 cigaretter per dag och förbinder sig att inte röka tobak under hela vistelsen, och förbinder sig till stabil och måttlig användning (enligt utredarens beslut) tobak eller nikotinhaltiga produkter, inklusive nikotinplåster/gummi, under studiens gång, så länge som plåstren inte stör studieprocedurerna.
• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon har: Icke-fertil ålder definieras som kvinnor före klimakteriet med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi för denna definition, "dokumenterad" hänvisar till resultatet av utredarens/utseddas genomgång av försökspersonens medicinska historia för studiebehörighet, som erhållits via en muntlig intervju med försökspersonen eller från försökspersonens journaler; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré i tveksamma fall ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) >40 milli internationella enheter [MlU]/milliliter [ml] och östradiol <40 pikogram (pg)/ml (<147 pikomol /liter) är bekräftande. Kvinnor som står på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de beskrivna preventivmetoderna om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod.

Ytterligare inklusionskriterier specifika för ämnen med CU (del B)

• Diagnostiserats med CU i mer än sex veckor som bekräftats av medicinsk historia och med ett positivt köldstimuleringstest bedömt med TEMPTest 4.0 före första dosen.
• Försökspersonen är mellan 18 och 70 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Kroppsvikt >=50 kg och BMI inom intervallet 19 till 35 kg/m^2 (inklusive).
• Förutom en diagnos av CU, bör försökspersonen inte ha några andra samsjukligheter som skulle introducera ytterligare riskfaktorer och kommer inte att störa studieprocedurerna, som fastställts av en ansvarig och erfaren läkare, baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning.
• En patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar som inte är specifikt listade i inklusions- eller uteslutningskriterierna, utanför referensintervallet för den studerade populationen får inkluderas endast om utredaren, i samråd med GSK MM om krävs, samtycker till och dokumenterar att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieproceduren.
• Dessutom kommer följande kriterium att gälla för minst 4 patienter i del B: Påvisande av en positiv svall- och flarereaktion (>=3 mm i förhållande till negativ kontroll) på minst ett allergen från ett batteri av allergener (blandgräspollen , Dermatophagoides pteronyssinus, björkpollen och kattmjäll) på hudpricktest vid SCR,
• Försökspersonerna måste vara fria från tidigare eller nuvarande godartade eller maligna hudtillstånd och sjukdomar, annat än det specificerade tillstånd som krävs för berättigande av försökspersoner enligt definitionen i de specifika inklusionskriterierna för CU-kohorten, såvida det inte enligt utredarens åsikt inte kommer att äventyra försökspersonerna datasäkerhet och kvalitet.
• Icke-rökare eller om försökspersonen är tobaksrökare: röker mindre än 5 cigaretter per dag och förbinder sig att inte röka tobak under hela vistelsen, och förbinder sig till stabil och måttlig användning (enligt utredarens beslut) tobak eller nikotinhaltiga produkter, inklusive nikotinplåster/gummi, under studiens gång, så länge som plåstren inte stör studieprocedurerna.
• Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda en av preventivmetoderna som anges i protokollet, 28 dagar före deras SCR-besök och fram till uppföljningsbesöket eller en tidsperiod som är 5 terminala halveringstider efter sista dos som kommer att fastställas efter del A av studie.

Ytterligare inklusionskriterier specifika för ämnen med CsU (del C)

• Försökspersonen är mellan 18 och 70 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Kroppsvikt >=50 kg och BMI inom intervallet 19 till 35 kg/m2 (inklusive)
• Försökspersoner som har en poäng på >14 på UAS7-frågeformuläret med mellan 4-10 växter observerade i ett definierat område av kroppen kommer att inkluderas i denna studie. Detta område måste inkludera antingen båda armarna, eller båda benen eller båda sidor av bålen under 7 dagar i följd under SCR-perioden, före besöket dag 1. Om en försöksperson inte har fyllt i 7 dagar i följd av UAS-enkäten före dosering på Dag 1 på grund av exceptionella omständigheter, kan SCR-perioden förlängas tills försökspersonen har fyllt i 7 dagar i följd av UAS-enkäten. Detta kommer endast att bestämmas av utredaren.
• Ingen annan etiologi identifierad för kronisk urtikaria såsom läkemedelsrelaterad eller inducerbar urtikaria enligt anamnes, fysisk undersökning och laboratoriestudier.
• Försökspersonerna måste vara fria från tidigare eller nuvarande godartade eller maligna hudtillstånd och sjukdomar, förutom det specificerade tillstånd som krävs för berättigande av försökspersoner enligt definitionen i de specifika inklusionskriterierna för CsU-kohorten, såvida det inte enligt utredarens åsikt inte kommer att äventyra försökspersonerna datasäkerhet och kvalitet.
• Förutom en diagnos av CsU bör försökspersonen inte ha några andra samsjukligheter som skulle introducera ytterligare riskfaktorer och kommer inte att störa studieprocedurerna, som fastställts av en ansvarig och erfaren läkare, baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning , laboratorietester och hjärtövervakning.
• En patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar som inte är specifikt listade i inklusions- eller uteslutningskriterierna, utanför referensintervallet för den studerade populationen får inkluderas endast om utredaren, i samråd med GSK MM om krävs, samtycker till och dokumenterar att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna.
• Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda en av preventivmetoderna 28 dagar före deras SCR-besök som anges i protokollet och fram till uppföljningsbesöket eller en tidsperiod som är 5 terminala halveringstider efter sista dos som kommer att fastställas efter del A av studien.

Uteslutningskriterier för alla kohorter

• Sköldkörtelstimulerande hormonnivåer utanför normalområdet.
• Försökspersoner med en historia av Graves sjukdom.
• Försökspersoner med en historia av någon sköldkörtelcancer.
• Kan inte eller vill undvika användning av aktuella krämer/lotioner på platser där medicin kommer att appliceras. Det är tillåtet att tvätta med tvål och vatten.
• Baserat på genomsnittligt korrigerat QT-intervall för hjärtfrekvens (Fridericias) [QTcF]-värden för tredubbla EKG erhållna under en kort inspelningsperiod: QTcF > 450 msek; eller QTcF >480 millisekunder (ms) i försökspersoner med Bundle Branch Block.
• Alaninaminotransferas, alkaliskt fosfatas och bilirubin ≥ 1,5x övre normalgräns (ULN) (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar) eller tidigare anamnes på okomplicerad kolecystektomi.
• Historik av regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som: Ett genomsnittligt veckointag på >21 enheter för män eller >14 enheter för kvinnor. En enhet motsvarar 8 g alkohol: en halv pint (~240 mL) öl, 1 glas (125 mL) vin eller 1 (25 mL) mått sprit.
• Anamnes med känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav, anamnes på anafylaxi eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller GSK MMs åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Kan inte avstå från vitaminer, ört- och kosttillskott (inklusive johannesört) inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före SCR-besöket tills slutförandet av uppföljningsbedömningarna, såvida inte enligt utredarens åsikt, i samråd med GSK MM om så krävs, kommer medicineringen inte att störa studieprocedurerna eller äventyra ämnets säkerhet.
• Ett positivt pre-studie Hepatit B-ytantigen eller positivt Hepatit C-antikroppsresultat inom 3 månader efter SCR.
• Ett positivt test för HIV-antikropp.
• Ammande honor.
• Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen
• Användning av topikala steroider eller kalcinurinhämmare är förbjuden under studien från SCR till uppföljning.
• Uteslutning relaterad till tidigare läkemedelsbehandlingar: Intag av orala kortikosteroider inom 7 dagar >10 milligram (mg) per dag före första SCR-besöket; Användning av depåkortikosteroider inom 7 dagar före första SCR-besöket; Försökspersoner som tar antikoagulantia (t.ex. warfarin) får inte vara på warfarin inom 21 dagar före SCR. Försökspersoner som får psoralen i kombination med ultraviolett A (PUVA)-behandling får inte använda PUVA-behandling inom 21 dagar före SCR.
• Ämnen som arbetar för sponsorn, CRO eller något av studiecentrumen. Landsspecifika uteslutningskriterier för Tyskland som gäller del A, del B och del C.
• Försökspersoner som lever i häkte på domstolsbeslut eller om tillsynsåtgärd, se § 40 mom. 1 meningen 3 nr. 4 AMG. (Arzneimittelgesetz).

Ytterligare undantag för del A - Friska ämnen

• Användning av H1-antihistaminer inom 3 dagar före första SCR-besöket Ytterligare undantag för del B - CU-ämnen
• Uteslutning relaterad till tidigare läkemedelsbehandlingar: Användning av Zaditen (Ketotifen) inom 14 dagar före första SCR-besöket; Användning av Doxepin AZU och andra tricykliska antidepressiva medel med antihistaminerga egenskaper inom 14 dagar före första SCR-besöket; Användning av H2-antihistaminer inom 7 dagar före första SCR-besöket; Användning av H1-antihistaminer inom 7 dagar före första SCR-besöket; Användning av monteleukast eller någon annan leukotrienantagonist inom 7 dagar före första SCR-besöket; Användning av biologiska preparat inklusive omalizumab inom 5 månader före första SCR-besöket.

Ytterligare undantag för del C- CsUpatienter

• Uteslutning relaterad till tidigare läkemedelsbehandlingar: Intag av ciklosporin inom 10 dagar före första SCR-besöket; Intag av andra immunsuppressiva läkemedel inom 28 dagar efter första SCR-besöket; Användning av monteleukast eller någon annan leukotrienantagonist inom 7 dagar före första SCR-besöket; Användning av Dapsone inom 7 dagar före första SCR-besöket; Användning av Zaditen (Ketotifen) inom 14 dagar före första SCR-besöket; Användning av Doxepin AZU och andra tricykliska antidepressiva medel med antihistaminerga egenskaper inom 14 dagar före första SCR-besöket; Användning av H2-antihistaminer inom 7 dagar före första SCR-besöket; Användning av biologiska preparat inklusive omalizumab inom 5 månader före första SCR-besöket; Användning av H1-antihistaminer över den tillåtna dosen inom 3 dagar före första SCR-besöket.