Estudo para Investigar Segurança, Tolerabilidade, Farmacodinâmica e Farmacocinética de GSK2646264

Critérios de inclusão para todas as disciplinas nas Partes A, B e C

• Indivíduo do sexo masculino ou feminino com pelo menos 18 anos (anos) no momento da assinatura do consentimento informado. O limite superior de idade dos sujeitos é definido nos critérios de inclusão específicos para cada coorte.
• Todos os indivíduos devem estar livres de cicatrizes ou marcas na pele (por exemplo, tatuagens ou piercings) e feridas abertas (p. cicatrizes ou marcas na pele) nas áreas definidas do corpo em que o creme será aplicado, a menos que, na opinião do investigador, isso não comprometa a segurança dos participantes e a qualidade dos dados.
• Capaz de abster-se de exposição à luz solar direta e prolongada durante o período do estudo, desde a triagem (SCR) até o acompanhamento, especialmente a área que está sob tratamento durante o estudo.
• Capaz de abster-se de barbear e depilar as áreas nas quais o creme do estudo será aplicado durante o estudo do SCR para acompanhamento.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos listados no protocolo. Este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até a visita de acompanhamento ou um período de tempo que é de 5 meias-vidas terminais após a última dose, que será determinado após a Parte A do estudo.
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento. Disposto, comprometido e capaz de retornar para todas as visitas clínicas e concluir todos os procedimentos relacionados ao estudo. Capaz de ler, entender e preencher questionários relacionados ao estudo.

Critérios de inclusão específicos para indivíduos saudáveis ​​(Parte A)

• O sujeito tem entre 18 e 55 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Peso corporal >=50 quilogramas (kg) e índice de massa corporal (IMC) na faixa de 19 a 30 kg por metro quadrado (m^2)(inclusive).
• Saudável conforme determinado por um médico responsável e experiente, com base em uma avaliação médica incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco. Um indivíduo com anormalidade clínica ou parâmetro(s) laboratorial(is) que esteja/não esteja especificamente listado nos critérios de inclusão ou exclusão, fora do intervalo de referência para a população em estudo, pode ser incluído apenas se o Investigador, em consulta com o GSK Medical Monitor (MM) se necessário, concorda e documenta que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo.
• Demonstração de uma reação positiva de vergão e erupção (>=3 milímetros (mm) de diâmetro em relação ao controle negativo) a pelo menos um alérgeno de uma bateria de alérgenos (pólen de grama mista, Dermatophagoides pteronyssinus, pólen de bétula e pêlo de gato) em picada na pele testes no SCR.
• Os sujeitos devem estar livres de quaisquer condições e doenças benignas ou malignas da pele, passadas ou presentes, a menos que, na opinião do investigador, isso não comprometa a segurança e a qualidade dos dados do sujeito.
• Não fumantes ou se o sujeito fumar tabaco: fuma menos de 5 cigarros por dia e se compromete a não fumar tabaco durante a estada interna e se compromete a usar estável e moderadamente (conforme determinado pelo Investigador) de tabaco ou produtos contendo nicotina, incluindo adesivos/gomas de nicotina, durante o estudo, desde que os adesivos não interfiram nos procedimentos do estudo.
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se ela for: Sem potencial para engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária documentada ou histerectomia para esta definição, "documentado" refere-se ao resultado da revisão do investigador/representante do médico do participante histórico para elegibilidade do estudo, conforme obtido por meio de entrevista verbal com o sujeito ou do prontuário médico do sujeito; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea em casos questionáveis ​​uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo >40 mili unidade internacional [MlU]/mililitro [mL] e estradiol <40 picograma (pg)/mL (<147 picomoles /litro) é confirmatório. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos descritos se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre a cessação da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.

Critérios adicionais de inclusão específicos para indivíduos com CU (Parte B)

• Diagnosticado com UC por mais de seis semanas, conforme confirmado pelo histórico médico e com um teste de estimulação ao frio positivo avaliado pelo TEMPTest 4.0 antes da primeira dose.
• O sujeito tem entre 18 e 70 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Peso corporal >=50 kg e IMC na faixa de 19 a 35 kg/m^2 (inclusive).
• Além de um diagnóstico de CU, o sujeito não deve ter outras comorbidades que introduzam fatores de risco adicionais e não interfiram nos procedimentos do estudo, conforme determinado por um médico responsável e experiente, com base em uma avaliação médica incluindo histórico médico, exame físico exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco.
• Um indivíduo com anormalidade clínica ou parâmetro(s) laboratorial(es) que esteja/não esteja especificamente listado nos critérios de inclusão ou exclusão, fora do intervalo de referência para a população em estudo, pode ser incluído apenas se o Investigador, em consulta com o GSK MM se exigido, concorda e documenta que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira no procedimento do estudo.
• Além disso, o seguinte critério será aplicado a um mínimo de 4 pacientes na Parte B: Demonstração de uma reação positiva de bolha e erupção (> = 3 mm em relação ao controle negativo) a pelo menos um alérgeno de uma bateria de alérgenos (pólen de grama misturado , Dermatophagoides pteronyssinus, pólen de bétula e caspa de gato) em teste cutâneo por picada no SCR,
• Os indivíduos devem estar livres de quaisquer condições e doenças benignas ou malignas da pele, passadas ou presentes, além da condição especificada exigida para elegibilidade dos indivíduos, conforme definido nos critérios de inclusão específicos para coorte UC, a menos que, na opinião do investigador, isso não comprometa os indivíduos segurança e qualidade dos dados.
• Não fumantes ou se o sujeito for fumante de tabaco: fuma menos de 5 cigarros por dia e se compromete a não fumar tabaco durante a estada interna e se compromete a usar estável e moderadamente (conforme determinado pelo Investigador) de tabaco ou produtos contendo nicotina, incluindo adesivos/gomas de nicotina, durante o estudo, desde que os adesivos não interfiram nos procedimentos do estudo.
• As mulheres devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos listados no protocolo, 28 dias antes de sua visita ao SCR e até a visita de acompanhamento ou um período de 5 meias-vidas terminais após a última dose, que será determinado após a Parte A do estudar.

Critérios adicionais de inclusão específicos para indivíduos com CsU (Parte C)

• O sujeito tem entre 18 e 70 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Peso corporal >=50 kg e IMC na faixa de 19 a 35 kg/m2 (inclusive)
• Os indivíduos que tiverem uma pontuação >14 no questionário UAS7 com entre 4-10 vergões observados em uma área definida do corpo serão incluídos neste estudo. Esta área deve incluir ambos os braços, ou ambas as pernas ou ambos os lados do tronco por 7 dias consecutivos durante o período SCR, antes da visita do Dia 1. Se um sujeito não tiver completado 7 dias consecutivos de questionário UAS antes da dosagem no Dia 1 devido a circunstâncias excepcionais, o período SCR pode ser estendido até que o sujeito tenha completado 7 dias consecutivos de questionário UAS. Isso ficará a critério do Investigador.
• Nenhuma outra etiologia identificada para urticária crônica, como urticária relacionada a medicamentos ou induzível, conforme determinado pela história, exame físico e estudos laboratoriais.
• Os indivíduos devem estar livres de quaisquer condições e doenças benignas ou malignas da pele, passadas ou presentes, além da condição especificada exigida para elegibilidade dos indivíduos, conforme definido nos critérios de inclusão específicos para a coorte CsU, a menos que, na opinião do investigador, isso não comprometa os indivíduos segurança e qualidade dos dados.
• Além de um diagnóstico de CsU, o sujeito não deve ter outras comorbidades que introduzam fatores de risco adicionais e não interfiram nos procedimentos do estudo, conforme determinado por um médico responsável e experiente, com base em uma avaliação médica incluindo histórico médico, exame físico , exames laboratoriais e monitoramento cardíaco.
• Um indivíduo com anormalidade clínica ou parâmetro(s) laboratorial(es) que esteja/não esteja especificamente listado nos critérios de inclusão ou exclusão, fora do intervalo de referência para a população em estudo, pode ser incluído apenas se o Investigador, em consulta com o GSK MM se exigido, concorda e documenta que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo.
• As mulheres devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos 28 dias antes de sua visita SCR listada no protocolo e até a visita de acompanhamento ou um período de 5 meias-vidas terminais após a última dose, que será determinado após a Parte A de o estudo.

Todos os critérios de exclusão de coortes

• Níveis de hormônio estimulante da tireoide fora da faixa normal.
• Indivíduos com histórico de doença de Graves.
• Indivíduos com histórico de qualquer câncer de tireoide.
• Incapacidade ou falta de vontade de evitar o uso de cremes/loções tópicos nos locais onde a medicação será aplicada. Lavar com água e sabão será permitido.
• Com base na média do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (Fridericia) [QTcF] valores de ECGs triplicados obtidos durante um breve período de registro: QTcF > 450 ms; ou QTcF >480 milissegundos (ms) em indivíduos com bloqueio de ramo.
• Alanina aminotransferase, fosfatase alcalina e bilirrubina ≥ 1,5x limite superior do normal (LSN) (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e bilirrubina direta <35%).
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos) ou história prévia de colecistectomia não complicada.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como: Uma ingestão semanal média de > 21 unidades para homens ou > 14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 g de álcool: meio litro (~240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
• História de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou seus componentes, história de anafilaxia ou história de droga ou outra alergia que, na opinião do investigador ou da GSK MM, contra-indica sua participação.
• Incapaz de abster-se de vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da visita do SCR até a conclusão do as avaliações de acompanhamento, a menos que na opinião do Investigador, em consulta com o GSK MM se necessário, a medicação não irá interferir com os procedimentos do estudo ou comprometer a segurança do sujeito.
• Um antígeno de superfície de Hepatite B positivo pré-estudo ou resultado de anticorpo de Hepatite C positivo dentro de 3 meses de SCR.
• Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
• Fêmeas lactantes.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem
• O uso de esteróides tópicos ou inibidores de calcinurina são proibidos durante o estudo de SCR para acompanhamento.
• Exclusão relacionada a tratamentos medicamentosos anteriores: Ingestão de corticosteroides orais em 7 dias >10 miligramas (mg) por dia antes da primeira visita do SCR; Uso de corticosteroides de depósito nos 7 dias anteriores à primeira visita do SCR; Indivíduos que estão tomando anticoagulantes (p. varfarina) não deve estar em uso de varfarina nos 21 dias anteriores à SCR. Indivíduos que estão recebendo tratamento com psoraleno combinado com ultravioleta A (PUVA) não devem usar tratamento com PUVA nos 21 dias anteriores à SCR.
• Sujeitos que trabalham para o Patrocinador, CRO ou um dos centros de estudo. Critérios de exclusão específicos do país para a Alemanha que se aplicam à Parte A, Parte B e Parte C.
• Indivíduos que vivem em detenção por ordem judicial ou ação regulatória, consulte §40, subseção 1, sentença 3, nº. 4 AM. (Arzneimittelgesetz).

Exclusão Adicional para a Parte A - Indivíduos Saudáveis

• Uso de anti-histamínicos H1 dentro de 3 dias antes da primeira visita SCR Exclusão Adicional para Parte B - Indivíduos UC
• Exclusão relacionada a tratamentos medicamentosos anteriores: Uso de Zaditen (cetotifeno) até 14 dias antes da primeira consulta do SCR; Uso de Doxepina AZU e outros antidepressivos tricíclicos com propriedades anti-histamínicas nos 14 dias anteriores à primeira consulta do SCR; Uso de anti-histamínicos H2 nos 7 dias anteriores à primeira consulta do SCR; Uso de anti-histamínicos H1 nos 7 dias anteriores à primeira consulta do SCR; Uso de monteleucaste ou qualquer outro antagonista de leucotrieno até 7 dias antes da primeira consulta do SCR; Uso de biológicos incluindo omalizumabe dentro de 5 meses antes da primeira visita do SCR.

Exclusão Adicional para Parte C- CsUpacientes

• Exclusão relacionada a tratamentos medicamentosos anteriores: Ingestão de ciclosporina até 10 dias antes da primeira consulta do SCR; Ingestão de outras drogas imunossupressoras até 28 dias após a primeira consulta do SCR; Uso de monteleucaste ou qualquer outro antagonista de leucotrieno até 7 dias antes da primeira consulta do SCR; Uso de Dapsona até 7 dias antes da primeira consulta do SCR; Uso de Zaditen (cetotifeno) até 14 dias antes da primeira consulta do SCR; Uso de Doxepina AZU e outros antidepressivos tricíclicos com propriedades anti-histamínicas nos 14 dias anteriores à primeira consulta do SCR; Uso de anti-histamínicos H2 nos 7 dias anteriores à primeira consulta do SCR; Uso de biológicos incluindo omalizumabe nos 5 meses anteriores à primeira visita do SCR; Uso de anti-histamínicos H1 acima da dose licenciada dentro de 3 dias antes da primeira visita do SCR.