Исследование по изучению безопасности, переносимости, фармакодинамики и фармакокинетики GSK2646264

Критерии включения для всех предметов в части A, B и C

• Субъект мужского или женского пола в возрасте не менее 18 лет (лет) на момент подписания информированного согласия. Верхний возрастной предел субъектов определяется в конкретных критериях включения для каждой когорты.
• Все предметы не должны иметь шрамов или отметин на коже (например, татуировки или пирсинг) и открытые раны (например, рубцы или отметины на коже) на определенных участках тела, на которые будет наноситься крем, если только, по мнению исследователя, это не поставит под угрозу безопасность испытуемых и качество данных.
• Способен воздерживаться от воздействия длительного и прямого солнечного света в течение периода исследования, от скрининга (SCR) до последующего наблюдения, особенно области, которая подвергается обработке во время исследования.
• Возможность воздержаться от бритья и эпиляции участков, на которые будет наноситься исследуемый крем, в течение всего периода исследования от SCR до последующего наблюдения.
• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование одного из методов контрацепции, перечисленных в протоколе. Этот критерий должен соблюдаться с момента приема первой дозы исследуемого препарата до последующего визита или периода времени, который составляет 5 терминальных периодов полувыведения после последней дозы, который будет определен после Части А исследования.
• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия. Желание, приверженность и возможность вернуться для всех посещений клиники и завершения всех процедур, связанных с исследованием. Умение читать, понимать и заполнять анкеты, связанные с исследованием.

Критерии включения, характерные для здоровых субъектов (Часть A)

• Субъект находится в возрасте от 18 до 55 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Масса тела >=50 кг (кг) и индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне от 19 до 30 кг на квадратный метр (м^2) (включительно).
• Здоров, согласно заключению ответственного и опытного врача на основании медицинского осмотра, включая анамнез, физикальное обследование, лабораторные анализы и кардиомониторинг. Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами, которые конкретно не указаны в критериях включения или исключения, за пределами референтного диапазона для изучаемой популяции, может быть включен только в том случае, если исследователь после консультации с медицинским монитором GSK (MM), если требуется, соглашается и документирует, что обнаружение вряд ли приведет к дополнительным факторам риска и не повлияет на процедуры исследования.
• Демонстрация положительной реакции в виде волдырей и воспалений (>=3 миллиметров (мм) в диаметре относительно отрицательного контроля) по крайней мере на один аллерген из группы аллергенов (пыльца смешанной травы, Dermatophagoides pteronyssinus, пыльца березы и кошачья перхоть) при уколе кожи испытания в СКР.
• Субъекты должны быть свободны от каких-либо прошлых или настоящих доброкачественных или злокачественных кожных состояний и заболеваний, если только, по мнению исследователя, это не поставит под угрозу безопасность субъекта и качество данных.
• Некурящие или если субъект является табачным дымом: выкуривает менее 5 сигарет в день и обязуется не курить табак на время пребывания в доме, а также обязуется стабильно и умеренно употреблять (как определено исследователем) табак или никотинсодержащие продукты, включая никотиновые пластыри/резинки, в ходе исследования, если пластыри не мешают процедурам исследования.
• Субъект женского пола имеет право участвовать, если он: Не имеет детородного потенциала, определяется как женщина в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией для этого определения, «документально подтверждено» относится к результатам проверки исследователем/назначенным лицом медицинского обследования субъекта. история права на участие в исследовании, полученная в ходе устного интервью с субъектом или из медицинских карт субъекта; или постменопауза определяется как 12 месяцев спонтанной аменореи в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >40 миллимеждународных единиц [МЕ]/мл [мл] и эстрадиола <40 пикограмм (пг)/мл (<147 пикомолей) /литр) является подтверждающим. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из описанных методов контрацепции, если они захотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее 2-4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции.

Дополнительные критерии включения, специфичные для субъектов с ХК (Часть B)

• Диагноз ХК в течение более шести недель, подтвержденный анамнезом и положительным тестом на холодовую стимуляцию, оцененным с помощью TEMPTest 4.0 до первой дозы.
• Субъект находится в возрасте от 18 до 70 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Масса тела >=50 кг и ИМТ в пределах от 19 до 35 кг/м^2 (включительно).
• Помимо диагноза ХК, у субъекта не должно быть других сопутствующих заболеваний, которые могут ввести дополнительные факторы риска и не будут мешать процедурам исследования, как это определено ответственным и опытным врачом на основе медицинской оценки, включая историю болезни, физические данные. обследование, лабораторные анализы и кардиомониторинг.
• Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами, которые конкретно не указаны в критериях включения или исключения, за пределами референтного диапазона для изучаемой популяции, может быть включен только в том случае, если исследователь после консультации с ММ GSK, если требуется, соглашается и документально подтверждает, что обнаружение вряд ли приведет к дополнительным факторам риска и не повлияет на процедуру исследования.
• Кроме того, следующий критерий будет применяться как минимум к 4 пациентам в Части B: Демонстрация положительной реакции в виде волдырей и сыпи (>=3 мм по сравнению с отрицательным контролем) по крайней мере на один аллерген из набора аллергенов (пыльца смешанных трав). , Dermatophagoides pteronyssinus, пыльцу березы и кошачью перхоть) при кожных прик-тестах в SCR,
• Субъекты должны быть свободны от каких-либо прошлых или настоящих доброкачественных или злокачественных состояний кожи и заболеваний, кроме указанного состояния, необходимого для приемлемости субъектов, как определено в конкретных критериях включения для когорты CU, если, по мнению исследователя, это не поставит под угрозу субъектов безопасность и качество данных.
• Некурящие или если субъект является курильщиком табака: выкуривает менее 5 сигарет в день и обязуется не курить табак на время пребывания в доме, а также обязуется стабильно и умеренно употреблять (как определено исследователем) табак или никотинсодержащие продукты, включая никотиновые пластыри/резинки, в ходе исследования, если пластыри не мешают процедурам исследования.
• Субъекты женского пола должны дать согласие на использование одного из методов контрацепции, перечисленных в протоколе, за 28 дней до визита в SCR и до последующего визита или периода времени, который составляет 5 терминальных периодов полувыведения после последней дозы, который будет определен в соответствии с частью A изучать.

Дополнительные критерии включения, специфичные для субъектов с CsU (Часть C)

• Субъект находится в возрасте от 18 до 70 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Масса тела >=50 кг и ИМТ в пределах от 19 до 35 кг/м2 (включительно)
• В это исследование будут включены субъекты, набравшие >14 баллов по опроснику UAS7 и от 4 до 10 пятен, наблюдаемых в определенной области тела. Эта область должна включать либо обе руки, либо обе ноги, либо обе стороны туловища в течение 7 дней подряд в течение периода SCR, до посещения в первый день. Если субъект не заполнил анкету UAS в течение 7 дней подряд до введения дозы в День 1 из-за исключительных обстоятельств, период SCR может быть продлен до тех пор, пока субъект не заполнит анкету UAS в течение 7 дней подряд. Это будет только на усмотрение следователя.
• Никакой другой этиологии хронической крапивницы, такой как медикаментозная или индуцируемая крапивница, не выявлено, что определяется анамнезом, физическим осмотром и лабораторными исследованиями.
• Субъекты должны быть свободны от каких-либо прошлых или настоящих доброкачественных или злокачественных состояний кожи и заболеваний, кроме указанного состояния, необходимого для приемлемости субъектов, как определено в конкретных критериях включения для когорты CsU, если, по мнению исследователя, это не поставит под угрозу субъектов безопасность и качество данных.
• Помимо диагноза CsU, у субъекта не должно быть других сопутствующих заболеваний, которые могут ввести дополнительные факторы риска и не будут мешать процедурам исследования, как это определено ответственным и опытным врачом на основе медицинского осмотра, включая историю болезни, медицинский осмотр. , лабораторные анализы и кардиомониторинг.
• Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами, которые конкретно не указаны в критериях включения или исключения, за пределами референтного диапазона для изучаемой популяции, может быть включен только в том случае, если исследователь после консультации с ММ GSK, если требуется, соглашается и документально подтверждает, что обнаружение вряд ли приведет к дополнительным факторам риска и не повлияет на процедуры исследования.
• Субъекты женского пола должны дать согласие на использование одного из методов контрацепции за 28 дней до их визита SCR, указанного в протоколе, и до последующего визита или периода времени, который составляет 5 терминальных периодов полувыведения после последней дозы, который будет определен в соответствии с частью A изучение.

Все когорты Критерии исключения

• Уровень тиреостимулирующего гормона выходит за пределы нормы.
• Субъекты с историей болезни Грейвса.
• Субъекты с историей любого рака щитовидной железы.
• Неспособность или нежелание избегать использования кремов/лосьонов для местного применения в местах, где будут применяться лекарства. Допускается мытье с мылом и водой.
• На основании усредненного скорректированного интервала QT для частоты сердечных сокращений (Fridericia's) [QTcF] значений трехкратной повторности ЭКГ, полученных в течение короткого периода записи: QTcF > 450 мс; или QTcF > 480 миллисекунд (мс) у субъектов с блокадой ножки пучка Гиса.
• Аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза и билирубин в ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (выделенный билирубин >1,5×ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Текущая или хроническая история болезни печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре) или неосложненная холецистэктомия в анамнезе.
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как: Среднее недельное потребление >21 единицы для мужчин или >14 единиц для женщин. Одна единица эквивалентна 8 г алкоголя: полпинты (~ 240 мл) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 (25 мл) мерка крепких напитков.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов, история анафилаксии или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или GSK MM, противопоказывает их участие.
• Неспособность воздержаться от приема витаминов, трав и пищевых добавок (включая зверобой) в течение 7 дней (или 14 дней, если препарат является потенциальным индуктором ферментов) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до визита SCR до завершения последующие оценки, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя, после консультации с GSK MM, если это необходимо, лекарство не будет мешать процедурам исследования или ставить под угрозу безопасность субъекта.
• Положительный результат поверхностного антигена гепатита В перед исследованием или положительный результат на антитела к гепатиту С в течение 3 месяцев после SCR.
• Положительный тест на антитела к ВИЧ.
• Кормящие самки.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее).
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема
• Использование местных стероидов или ингибиторов кальцинурина запрещено во время исследования от SCR до последующего наблюдения.
• Исключение, связанное с предшествующим медикаментозным лечением: прием пероральных кортикостероидов в течение 7 дней > 10 миллиграммов (мг) в день до первого посещения SCR; Использование депо-кортикостероидов в течение 7 дней до первого посещения SCR; Субъекты, принимающие антикоагулянты (например, варфарин) нельзя принимать варфарин в течение 21 дня до SCR. Субъекты, которые получают псорален в сочетании с лечением ультрафиолетом А (ПУВА), не должны использовать лечение ПУВА в течение 21 дня до SCR.
• Субъекты, работающие на Спонсора, CRO или в одном из учебных центров. Критерии исключения для конкретной страны для Германии, которые применяются к части A, части B и части C.
• Субъекты, находящиеся под стражей по распоряжению суда или распоряжению регулирующих органов, см. §40, абз. 1, предложение 3, п. 4 АМГ. (Арцнаймиттельгесетц).

Дополнительное исключение для части A — здоровые субъекты

• Использование антигистаминных препаратов H1 в течение 3 дней до первого визита SCR Дополнительное исключение для части B — CU субъекты
• Исключение, связанное с предшествующим медикаментозным лечением: использование задитена (кетотифена) в течение 14 дней до первого посещения SCR; Использование Доксепина АЗУ и других трициклических антидепрессантов с антигистаминными свойствами в течение 14 дней до первого посещения СЦР; Использование антигистаминных препаратов H2 в течение 7 дней до первого посещения SCR; Использование антигистаминных препаратов H1 в течение 7 дней до первого посещения SCR; Использование монтелеукаста или любого другого антагониста лейкотриенов в течение 7 дней до первого посещения СЦР; Использование биологических препаратов, включая омализумаб, в течение 5 месяцев до первого посещения SCR.

Дополнительное исключение для части C – пациенты CsU

• Исключение, связанное с предшествующим медикаментозным лечением: прием циклоспорина в течение 10 дней до первого посещения SCR; прием других иммунодепрессантов в течение 28 дней после первого посещения SCR; Использование монтелеукаста или любого другого антагониста лейкотриенов в течение 7 дней до первого посещения СЦР; Использование дапсона в течение 7 дней до первого посещения SCR; Использование задитена (кетотифена) в течение 14 дней до первого визита в СЦР; Использование Доксепина АЗУ и других трициклических антидепрессантов с антигистаминными свойствами в течение 14 дней до первого посещения СЦР; Использование антигистаминных препаратов H2 в течение 7 дней до первого посещения SCR; Использование биологических препаратов, включая омализумаб, в течение 5 месяцев до первого посещения SCR; Использование антигистаминных препаратов H1 в дозах, превышающих разрешенную дозу, в течение 3 дней до первого посещения SCR.