Estudio para investigar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacodinámica y la farmacocinética de GSK2646264

Criterios de inclusión para todas las materias en las Partes A, B y C

• Sujeto hombre o mujer de al menos 18 años (Yrs) al momento de firmar el consentimiento informado. El límite superior de edad de los sujetos se define en los criterios de inclusión específicos de cada cohorte.
• Todos los sujetos deben estar libres de cicatrices o marcas en la piel (p. tatuajes o piercings) y heridas abiertas (p. cicatrices o marcas en la piel) en las áreas definidas del cuerpo sobre las que se aplicará la crema, a menos que, en opinión del investigador, no comprometa la seguridad de los sujetos y la calidad de los datos.
• Capaz de abstenerse de la exposición a la luz solar directa y prolongada durante el período de estudio, desde la detección (SCR) hasta el seguimiento, especialmente el área que está bajo tratamiento durante el estudio.
• Capaz de abstenerse de rasurar y encerar las áreas en las que se aplicará la crema de estudio durante la duración del estudio de SCR para el seguimiento.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en el protocolo. Este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta la visita de seguimiento o un período de tiempo de 5 semividas terminales después de la última dosis que se determinará siguiendo la Parte A del estudio.
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento. Dispuesto, comprometido y capaz de regresar para todas las visitas a la clínica y completar todos los procedimientos relacionados con el estudio. Capaz de leer, comprender y completar cuestionarios relacionados con el estudio.

Criterios de inclusión específicos para sujetos sanos (Parte A)

• El sujeto tiene entre 18 y 55 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Peso corporal >=50 kilogramos (kg) e índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 19 a 30 kg por metro cuadrado (m^2) (incluido).
• Saludable según lo determinado por un médico responsable y experimentado, basado en una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco. Un sujeto con una anormalidad clínica o parámetro(s) de laboratorio que no esté(n) enumerado(s) específicamente en los criterios de inclusión o exclusión, fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si el investigador, en consulta con el Monitor Médico de GSK (MM) si es necesario, acepta y documenta que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y que no interferirá con los procedimientos del estudio.
• Demostración de una reacción positiva de roncha y eritema (>=3 milímetros (mm) de diámetro en relación con el control negativo) a al menos un alérgeno de una batería de alérgenos (mezcla de polen de gramíneas, Dermatophagoides pteronyssinus, polen de abedul y caspa de gato) en un pinchazo en la piel pruebas en SCR.
• Los sujetos deben estar libres de enfermedades y afecciones cutáneas benignas o malignas pasadas o presentes, a menos que, en opinión del investigador, no comprometa la seguridad y la calidad de los datos del sujeto.
• No fumadores o si el sujeto fuma tabaco: fuma menos de 5 cigarrillos por día y se compromete a no fumar tabaco durante la estadía en el hogar, y se compromete a un uso estable y moderado (según lo determine el investigador) de tabaco o productos que contengan nicotina, incluidos parches/chicles de nicotina, durante el curso del estudio, siempre que los parches no interfieran con los procedimientos del estudio.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si: No tiene potencial fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada. Para esta definición, "documentado" se refiere al resultado de la revisión del investigador/persona designada del estado médico del sujeto. historial de elegibilidad para el estudio, obtenido a través de una entrevista verbal con el sujeto o de los registros médicos del sujeto; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea en casos cuestionables una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) >40 miliunidad internacional [MlU]/mililitro [mL] y estradiol <40 picogramos (pg)/mL (<147 picomoles) /litro) es confirmatorio. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos descritos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.

Criterios de inclusión adicionales específicos para sujetos con CU (Parte B)

• Diagnosticado con CU durante más de seis semanas según lo confirmado por el historial médico y con una prueba de estimulación con frío positiva evaluada por TEMPTest 4.0 antes de la primera dosis.
• El sujeto tiene entre 18 y 70 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Peso corporal >=50 kg e IMC dentro del rango de 19 a 35 kg/m^2 (inclusive).
• Aparte de un diagnóstico de UC, el sujeto no debe tener otras comorbilidades que introduzcan factores de riesgo adicionales y no interfieran con los procedimientos del estudio, según lo determine un médico responsable y experimentado, en base a una evaluación médica que incluya historial médico, examen físico examen, exámenes de laboratorio y monitoreo cardíaco.
• Un sujeto con una anormalidad clínica o parámetro(s) de laboratorio que no esté(n) enumerado(s) específicamente en los criterios de inclusión o exclusión, fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si el investigador, en consulta con el MM de GSK si requerido, acepta y documenta que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y que no interferirá con el procedimiento del estudio.
• Además, el siguiente criterio se aplicará a un mínimo de 4 pacientes en la Parte B: Demostración de una reacción positiva de pápula y eritema (>=3 mm en relación con el control negativo) a al menos un alérgeno de una batería de alérgenos (mezcla de polen de gramíneas , Dermatophagoides pteronyssinus, polen de abedul y caspa de gato) en pruebas cutáneas en SCR,
• Los sujetos deben estar libres de enfermedades y afecciones cutáneas benignas o malignas pasadas o presentes, que no sean la condición específica requerida para la elegibilidad de los sujetos según se define en los criterios de inclusión específicos para la cohorte CU, a menos que, en opinión del investigador, no comprometa a los sujetos. seguridad y calidad de los datos.
• No fumadores o si el sujeto es fumador de tabaco: fuma menos de 5 cigarrillos por día y se compromete a no fumar tabaco durante la estadía en el hogar, y se compromete a un uso estable y moderado (según lo determine el Investigador) de tabaco o productos que contengan nicotina, incluidos parches/chicles de nicotina, durante el curso del estudio, siempre que los parches no interfieran con los procedimientos del estudio.
• Las mujeres deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en el protocolo, 28 días antes de su visita de SCR y hasta la visita de seguimiento o un período de tiempo de 5 días después de la última dosis, que se determinará siguiendo la Parte A de la estudiar.

Criterios de inclusión adicionales específicos para sujetos con UCE (Parte C)

• El sujeto tiene entre 18 y 70 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Peso corporal >=50 kg e IMC dentro del rango de 19 a 35 kg/m2 (inclusive)
• Los sujetos que tengan una puntuación de >14 en el cuestionario UAS7 con entre 4 y 10 ronchas observadas en un área definida del cuerpo se incluirán en este estudio. Esta área debe incluir ambos brazos, ambas piernas o ambos lados del torso durante 7 días consecutivos durante el período de SCR, antes de la visita del Día 1. Si un sujeto no ha completado 7 días consecutivos del cuestionario UAS antes de la dosificación del Día 1 debido a circunstancias excepcionales, el período de SCR puede extenderse hasta que el sujeto haya completado 7 días consecutivos del cuestionario UAS. Esto quedará únicamente a discreción del Investigador.
• No se identificó otra etiología para la urticaria crónica, como la relacionada con medicamentos o la urticaria inducible según lo determinado por la historia clínica, el examen físico y los estudios de laboratorio.
• Los sujetos deben estar libres de enfermedades y afecciones cutáneas benignas o malignas pasadas o presentes, que no sean la condición específica requerida para la elegibilidad de los sujetos según se define en los criterios de inclusión específicos para la cohorte CsU, a menos que, en opinión del investigador, no comprometa a los sujetos. seguridad y calidad de los datos.
• Aparte de un diagnóstico de UCE, el sujeto no debe tener otras comorbilidades que introduzcan factores de riesgo adicionales y no interfieran con los procedimientos del estudio, según lo determine un médico responsable y experimentado, en base a una evaluación médica que incluya historial médico, examen físico , exámenes de laboratorio y monitoreo cardíaco.
• Un sujeto con una anormalidad clínica o parámetro(s) de laboratorio que no esté(n) enumerado(s) específicamente en los criterios de inclusión o exclusión, fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si el investigador, en consulta con el MM de GSK si requerido, acepta y documenta que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y que no interferirá con los procedimientos del estudio.
• Las mujeres deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos 28 días antes de su visita de SCR enumerados en el protocolo y hasta la visita de seguimiento o un período de tiempo de 5 días terminales después de la última dosis que se determinará siguiendo la Parte A de el estudio.

Criterios de exclusión de todas las cohortes

• Niveles de hormona estimulante de la tiroides fuera del rango normal.
• Sujetos con antecedentes de enfermedad de Graves.
• Sujetos con antecedentes de cualquier cáncer de tiroides.
• No puede o no quiere evitar el uso de cremas/lociones tópicas en los sitios donde se aplicará la medicación. Se permitirá el lavado con agua y jabón.
• Basado en los valores del intervalo QT corregido promediado para la frecuencia cardíaca (Fridericia) [QTcF] de ECG por triplicado obtenidos durante un breve período de registro: QTcF > 450 mseg; o QTcF >480 milisegundos (mseg) en sujetos con bloqueo de rama del haz de His.
• Alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina ≥ 1,5x límite superior normal (ULN) (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35%).
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos) o antecedentes de colecistectomía sin complicaciones.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como: Una ingesta semanal promedio de >21 unidades para hombres o >14 unidades para mujeres. Una unidad equivale a 8 g de alcohol: media pinta (~240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos, antecedentes de anafilaxia o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK MM, contraindique su participación.
• No puede abstenerse de vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la visita de SCR hasta la finalización de las evaluaciones de seguimiento, a menos que, en opinión del investigador, en consulta con el MM de GSK si fuera necesario, el medicamento no interferirá con los procedimientos del estudio ni comprometerá la seguridad del sujeto.
• Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo antes del estudio o un resultado positivo de anticuerpos de hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la RCS.
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
• Hembras lactantes.
• Cuando la participación en el estudio resulte en una donación de sangre o productos sanguíneos de más de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación
• Se prohíbe el uso de esteroides tópicos o inhibidores de la calcinurina durante el estudio de SCR para el seguimiento.
• Exclusión relacionada con tratamientos farmacológicos previos: Ingesta de corticosteroides orales en los 7 días >10 miligramos (mg) por día antes de la primera visita de SCR; Uso de corticosteroides de depósito dentro de los 7 días anteriores a la primera visita de SCR; Sujetos que toman anticoagulantes (p. warfarina) no debe estar tomando warfarina dentro de los 21 días anteriores a la SCR. Los sujetos que reciben tratamiento con psoraleno combinado con ultravioleta A (PUVA) no deben usar el tratamiento con PUVA dentro de los 21 días anteriores a la RCS.
• Sujetos que trabajen para el Patrocinador, CRO o uno de los centros de estudio. Criterios de exclusión específicos del país para Alemania que se aplican a la Parte A, la Parte B y la Parte C.
• Sujetos que viven en detención por orden judicial o por acción reglamentaria, ver §40 inciso 1 oración 3 no. 4 AMG. (Arzneimittelgesetz).

Exclusión adicional para la Parte A - Sujetos sanos

• Uso de antihistamínicos H1 dentro de los 3 días anteriores a la primera visita de SCR Exclusión adicional para sujetos de la Parte B - CU
• Exclusión relacionada con tratamientos farmacológicos previos: Uso de Zaditen (Ketotifen) dentro de los 14 días anteriores a la primera visita al SCR; Uso de Doxepin AZU y otros antidepresivos tricíclicos con propiedades antihistaminérgicas dentro de los 14 días anteriores a la primera visita de SCR; Uso de antihistamínicos H2 dentro de los 7 días anteriores a la primera visita de SCR; Uso de antihistamínicos H1 dentro de los 7 días anteriores a la primera visita de SCR; Uso de monteleukast o cualquier otro antagonista de los leucotrienos dentro de los 7 días anteriores a la primera visita de SCR; Uso de productos biológicos, incluido omalizumab, dentro de los 5 meses anteriores a la primera visita de SCR.

Exclusión adicional para pacientes de la Parte C- CsU

• Exclusión relacionada con tratamientos farmacológicos previos: ingesta de ciclosporina dentro de los 10 días anteriores a la primera visita de SCR; Ingesta de otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días posteriores a la primera visita de SCR; Uso de monteleukast o cualquier otro antagonista de los leucotrienos dentro de los 7 días anteriores a la primera visita de SCR; Uso de dapsona dentro de los 7 días anteriores a la primera visita de SCR; Uso de Zaditen (Ketotifen) dentro de los 14 días anteriores a la primera visita de SCR; Uso de Doxepin AZU y otros antidepresivos tricíclicos con propiedades antihistaminérgicas dentro de los 14 días anteriores a la primera visita de SCR; Uso de antihistamínicos H2 dentro de los 7 días anteriores a la primera visita de SCR; Uso de productos biológicos, incluido omalizumab, dentro de los 5 meses anteriores a la primera visita de SCR; Uso de antihistamínicos H1 por encima de la dosis autorizada en los 3 días anteriores a la primera visita al SCR.