血清淀粉样蛋白 P 成分的消耗增强对 DNA 疫苗接种的免疫反应 (HIV-CORE003)

疫苗接种是医学最重要的成就之一。 注射经过修饰的细菌或来自它们的材料，可以诱导针对它们引起的感染的保护性免疫。 成功的免疫接种会诱导针对目标细菌的特定成分（即所谓的免疫原）的保护性免疫反应。 对于某些疾病，免疫原是未知的，而对于其他疾病，免疫原的生产、运输和管理既困难又昂贵，例如，必须在数百万个鸡蛋中生产流感疫苗。 一个非常有吸引力的潜在解决方案是注射编码免疫原的脱氧核糖核酸 (DNA) 基因而不是免疫原本身。 在这个称为 DNA 疫苗接种的过程中，DNA 主要在注射部位进入细胞，并导致它们在体内局部产生免疫原。 DNA 疫苗接种效果很好，可以激发针对小鼠、马、狗、兔和猪的各种不同感染甚至某些癌症的出色保护性免疫力。 但在人类和其他灵长类动物以及牛和羊中，对 DNA 疫苗接种的免疫反应非常微弱。 尽管学术界和制药业付出了巨大的努力，但尚未了解或克服这种失败的原因。 研究人员此前发现，人类血液中的一种蛋白质，称为血清淀粉样蛋白 P 成分 (SAP)，是唯一一种与 DNA 强烈结合的正常血液蛋白质。 研究人员现已发现，在 DNA 疫苗接种有效的每种动物物种中，这种蛋白质要么不存在，要么即使存在，也仅与 DNA 微弱结合。 相比之下，非人类灵长类动物、牛和绵羊与人类共享与 DNA 强烈结合的 SAP 蛋白。 研究人员认为，SAP 与 DNA 的结合可能是阻断 DNA 诱导免疫反应的原因，而去除 SAP 可能会克服这种抑制作用。 SAP 导致重要的人类疾病、淀粉样变性和阿尔茨海默氏病，研究人员此前开发了一种药物，(R)-1-[6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxohexanoyl]吡咯烷-2-羧酸 (CPHPC)，可安全地去除人体血液中几乎所有的 SAP。 另一个实验室最近报告说，人类 SAP 的存在会抑制小鼠的 DNA 疫苗接种，并且这种影响会被研究人员的药物 CPHPC 逆转。 这些观察证实了研究人员的假设。 研究人员现在提议在 SAP 耗尽后进行 DNA 疫苗接种的首次人体临床研究。 研究人员将测量 40 名健康成年男性对人类免疫缺陷病毒 (HIV)-1 DNA 疫苗接种的免疫反应，并将 DNA 疫苗接种时 SAP 已完全耗尽的一组与未耗尽 SAP 进行疫苗接种的对照组进行比较。 研究人员预测，在 DNA 疫苗接种时 SAP 耗尽将增强免疫反应。

开发一种有效的、可获得的疫苗是阻止 1 型人类免疫缺陷病毒 (HIV-1)/AIDS 流行的唯一现实希望。 理想情况下，这种疫苗应该同时诱导广泛中和抗体和有效的 T 细胞。 这两个目标都面临着巨大而截然不同的挑战，有一个共同的主要障碍：巨大的 HIV-1 基因组可塑性，即改变和逃避免疫反应的能力。 需要开发可用于预防和治疗的疫苗，以防止 HIV-1 的获得、控制其复制而无需 HAART 和/或最终从体内完全根除病毒。

在这项临床研究中采用的方法旨在通过将诱导的 T 细胞反应集中在 HIV-1 蛋白的功能保守区域来克服 HIV-1 的抗原变异，而 HIV-1 不能在不对其适应性造成重大代价的情况下改变这些区域。 因此，HIVconsv 免疫原是一种嵌合蛋白，由 HIV-1 蛋白质组的 14 个最保守区域组装而成，在四个最常见的 HIV-1 进化枝：A、B、C 和 D 之间交替。被插入三个安全的非复制疫苗载体：质粒 DNA 构建 pSG2.HIVconsv，减毒黑猩猩腺病毒 (ChAdV63) 构建 ChAdV63.HIVconsv 和重组修饰的安卡拉痘苗病毒 (MVA) 构建 MVA.HIVconsv。 这三种载体促进免疫原基因进入宿主细胞，然后表达 HIVconsv 蛋白并启动一系列过程，导致 HIVconsv 衍生肽呈递给宿主免疫系统的细胞并诱导 HIVconsv 特异性宿主T 细胞反应。

志愿者将在第 0、4、8、12 和 16 周接受 DDDCM 方案中的候选疫苗 ChAdV63.HIVconsv (C)、MVA.HIVconsv (M) 和 pSG2.HIVconsv DNA (D)。 在 pSG2.HIVconsv 疫苗接种前 26 小时输注 CPHPC 或安慰剂。