Épuisement du composant amyloïde P sérique pour améliorer la réponse immunitaire à la vaccination par ADN (HIV-CORE003)

La vaccination est l'une des réalisations les plus importantes de la médecine. L'injection de germes modifiés, ou de matériaux issus de ceux-ci, induit une immunité protectrice contre les infections qu'ils provoquent. Une immunisation réussie induit une réponse immunitaire protectrice contre un ou plusieurs composants particuliers du germe cible, appelés immunogènes. Pour certaines maladies, les immunogènes ne sont pas connus et pour d'autres, ils sont difficiles et coûteux à produire, transporter et administrer, par exemple le vaccin contre la grippe doit être produit dans des millions d'œufs de poule. Une solution potentielle très attrayante consiste à injecter le gène de l'acide nucléique désoxyribose (ADN) codant pour l'immunogène plutôt que l'immunogène lui-même. Dans ce processus, connu sous le nom de vaccination par ADN, l'ADN pénètre dans les cellules, principalement au site d'injection, et les amène à produire l'immunogène localement dans le corps. La vaccination par ADN fonctionne bien et stimule une excellente immunité protectrice contre une variété d'infections différentes, et même certains cancers, chez les souris, les chevaux, les chiens, les lapins et les porcs. Mais chez les humains et les autres primates, ainsi que chez les vaches et les moutons, la réponse immunitaire à la vaccination par ADN est très faible. Malgré d'énormes efforts académiques et de l'industrie pharmaceutique, les raisons de cet échec n'ont pas été comprises ou surmontées. Les chercheurs ont précédemment découvert qu'une protéine du sang humain, connue sous le nom de composant amyloïde P sérique (SAP), est la seule protéine sanguine normale qui se lie fortement à l'ADN. Les chercheurs ont maintenant découvert que, dans chacune des espèces animales chez lesquelles la vaccination par ADN est efficace, cette protéine est soit absente, soit, si elle est présente, elle ne se lie que faiblement à l'ADN. En revanche, les primates non humains, les vaches et les moutons partagent avec les humains la présence de protéines SAP qui se lient fortement à l'ADN. Les chercheurs pensent que la liaison de l'ADN par le SAP peut être responsable du blocage de l'induction des réponses immunitaires par l'ADN et que l'élimination du SAP peut surmonter cette inhibition. Le SAP contribue à d'importantes maladies humaines, l'amylose et la maladie d'Alzheimer, et les chercheurs ont précédemment développé un médicament, le (R)-1-[6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxohexanoyl] l'acide pyrrolidine-2-carboxylique (CPHPC), qui élimine en toute sécurité presque tout le SAP du sang chez l'homme. Un autre laboratoire a récemment rapporté que la présence de SAP humain inhibe la vaccination par ADN chez la souris et que cet effet est inversé par le médicament investigateur, le CPHPC. Ces observations confirment l'hypothèse des enquêteurs. Les chercheurs proposent maintenant d'entreprendre la première étude clinique humaine sur la vaccination par ADN après déplétion en SAP. Les chercheurs mesureront les réponses immunitaires à la vaccination par l'ADN du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)-1 chez 40 hommes adultes en bonne santé, en comparant un groupe chez qui la SAP a été complètement épuisée au moment de la vaccination par l'ADN et un groupe témoin vacciné sans épuisement de la SAP. Les chercheurs prédisent que la déplétion en SAP au moment de la vaccination par ADN renforcera la réponse immunitaire.

La mise au point d'un vaccin efficace et accessible est le seul espoir réaliste d'enrayer l'épidémie du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)/SIDA. Idéalement, un tel vaccin devrait induire en même temps des anticorps largement neutralisants et des lymphocytes T efficaces. Ces deux objectifs sont confrontés à des défis importants et très différents, avec un obstacle majeur en commun : l'énorme plasticité du génome du VIH-1, c'est-à-dire sa capacité à changer et à échapper aux réponses immunitaires. Il existe un besoin de développer des vaccins qui peuvent être utilisés à la fois prophylactiquement et thérapeutiquement pour empêcher l'acquisition du VIH-1, contrôler sa réplication sans HAART et/ou éventuellement éradiquer complètement le virus du corps.

L'approche adoptée dans cette étude clinique vise à surmonter la variation antigénique du VIH-1 en concentrant les réponses induites des lymphocytes T sur les régions fonctionnellement conservées des protéines du VIH-1, que le VIH-1 ne peut pas modifier sans un coût significatif pour sa forme physique. Ainsi, l'immunogène HIVconsv est une protéine chimérique assemblée à partir des 14 régions les plus conservées du protéome du VIH-1 alternant entre les quatre clades les plus courants du VIH-1 : A, B, C et D. Le gène codant pour HIVconsv a été fabriqué synthétiquement et a été inséré dans trois vecteurs vaccinaux sûrs et non réplicatifs : l'ADN plasmidique pour construire pSG2.HIVconsv, l'adénovirus de chimpanzé atténué (ChAdV63) pour construire ChAdV63.HIVconsv et le virus de la vaccine modifié recombinant Ankara (MVA) pour construire MVA.HIVconsv. Ces trois vecteurs facilitent la délivrance du gène immunogène dans les cellules hôtes, qui expriment ensuite la protéine HIVconsv et initient une série de processus conduisant à la présentation de peptides dérivés du HIVconsv aux cellules du système immunitaire de l'hôte et à l'induction de l'hôte spécifique du HIVconsv. Réponses des lymphocytes T.

Les volontaires recevront les vaccins candidats ChAdV63.HIVconsv (C), MVA.HIVconsv (M) et pSG2.HIVconsv DNA (D) dans un schéma DDDCM aux semaines 0, 4, 8, 12 et 16. Le CPHPC ou le placebo est administré par perfusion de 26 heures avant les vaccinations pSG2.HIVconsv.