Deplezione del componente sierico dell'amiloide P per migliorare la risposta immunitaria alla vaccinazione del DNA (HIV-CORE003)

La vaccinazione è una delle conquiste più importanti della medicina. L'iniezione di germi modificati, o materiali da essi, induce un'immunità protettiva contro le infezioni che provocano. L'immunizzazione riuscita induce una risposta immunitaria protettiva contro particolari componenti del germe bersaglio, i cosiddetti immunogeni. Per alcune malattie gli immunogeni non sono noti e per altri sono difficili e costosi da produrre, trasportare e somministrare, ad esempio il vaccino antinfluenzale deve essere prodotto in milioni di uova di gallina. Una soluzione potenziale molto attraente è quella di iniettare il gene dell'acido desossiribonucleico (DNA) che codifica l'immunogeno piuttosto che l'immunogeno stesso. In questo processo, noto come vaccinazione del DNA, il DNA entra nelle cellule, prevalentemente nel sito di iniezione, e le induce a produrre l'immunogeno localmente all'interno del corpo. La vaccinazione del DNA funziona bene e stimola un'eccellente immunità protettiva contro una varietà di diverse infezioni, e persino alcuni tipi di cancro, nei topi, nei cavalli, nei cani, nei conigli e nei maiali. Ma negli esseri umani e in altri primati, e nelle mucche e nelle pecore, la risposta immunitaria alla vaccinazione del DNA è molto debole. Nonostante gli enormi sforzi dell'industria accademica e farmaceutica, le ragioni di questo fallimento non sono state comprese o superate. I ricercatori hanno scoperto in precedenza che una proteina nel sangue umano, nota come componente P dell'amiloide sierica (SAP), è l'unica normale proteina del sangue che si lega fortemente al DNA. I ricercatori hanno ora scoperto che, in ciascuna delle specie animali in cui la vaccinazione del DNA è efficace, questa proteina è assente o, se è presente, si lega solo debolmente al DNA. Al contrario, i primati non umani, le mucche e le pecore condividono con gli esseri umani la presenza di proteine ​​SAP che si legano fortemente al DNA. I ricercatori ritengono che il legame del DNA con SAP possa essere responsabile del blocco dell'induzione delle risposte immunitarie da parte del DNA e che la rimozione di SAP possa superare questa inibizione. SAP contribuisce a importanti malattie umane, amiloidosi e morbo di Alzheimer, e i ricercatori hanno precedentemente sviluppato un farmaco, (R)-1-[6-[(R)-2-carbossi-pirrolidin-1-il]-6-oxohexanoyl] acido pirrolidina-2-carbossilico (CPHPC), che rimuove in modo sicuro quasi tutto il SAP dal sangue negli esseri umani. Un altro laboratorio ha recentemente riferito che la presenza di SAP umano inibisce la vaccinazione del DNA nei topi e che questo effetto è invertito dal farmaco dei ricercatori, CPHPC. Queste osservazioni confermano l'ipotesi dei ricercatori. I ricercatori propongono ora di intraprendere il primo studio clinico umano sulla vaccinazione del DNA dopo l'esaurimento della SAP. Gli investigatori misureranno le risposte immunitarie alla vaccinazione del DNA del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 in 40 uomini adulti sani, confrontando un gruppo in cui SAP è stato completamente esaurito al momento della vaccinazione del DNA e un gruppo di controllo vaccinato senza deplezione di SAP. I ricercatori prevedono che l'esaurimento della SAP al momento della vaccinazione del DNA migliorerà la risposta immunitaria.

Lo sviluppo di un vaccino efficace e accessibile è l'unica speranza realistica per arrestare l'epidemia del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1)/AIDS. Idealmente, un tale vaccino dovrebbe indurre allo stesso tempo anticorpi ampiamente neutralizzanti e cellule T efficaci. Entrambi questi obiettivi devono affrontare sfide sostanziali e molto diverse, con un grande ostacolo in comune: l'enorme plasticità del genoma dell'HIV-1, ovvero la capacità di cambiare e sfuggire alle risposte immunitarie. Vi è la necessità di sviluppare vaccini che possano essere usati sia profilatticamente che terapeuticamente per prevenire l'acquisizione dell'HIV-1, controllarne la replicazione senza HAART e/o infine eradicare completamente il virus dal corpo.

L'approccio adottato in questo studio clinico mira a superare la variazione antigenica dell'HIV-1 concentrando le risposte delle cellule T indotte sulle regioni funzionalmente conservate delle proteine ​​dell'HIV-1, che l'HIV-1 non può modificare senza un costo significativo per la sua idoneità. Pertanto, l'immunogeno HIVconsv è una proteina chimerica assemblata dalle 14 regioni più conservate del proteoma HIV-1 che si alternano tra i quattro cladi HIV-1 più comuni: A, B, C e D. Il gene che codifica per HIVconsv è stato prodotto sinteticamente e è stato inserito in tre vettori vaccinali sicuri non replicanti: DNA plasmidico per costruire pSG2.HIVconsv, adenovirus di scimpanzé attenuato (ChAdV63) per costruire ChAdV63.HIVconsv e virus vaccinico modificato ricombinante Ankara (MVA) per costruire MVA.HIVconsv. Questi tre vettori facilitano la consegna del gene immunogeno nelle cellule ospiti, che quindi esprimono la proteina HIVconsv e avviano una serie di processi che portano alla presentazione di peptidi derivati ​​​​da HIVconsv alle cellule del sistema immunitario ospite e all'induzione dell'ospite specifico per HIVconsv Risposte delle cellule T.

I volontari riceveranno i candidati al vaccino ChAdV63.HIVconsv (C), MVA.HIVconsv (M) e pSG2.HIVconsv DNA (D) in un regime DDDCM alle settimane 0, 4, 8, 12 e 16. Il CPHPC o il placebo vengono somministrati mediante infusione di 26 ore prima delle vaccinazioni pSG2.HIVconsv.