Истощение компонента амилоида Р в сыворотке для усиления иммунного ответа на вакцинацию ДНК (HIV-CORE003)

Вакцинация – одно из важнейших достижений медицины. Инъекция модифицированных микробов или их материалов вызывает защитный иммунитет против инфекций, которые они вызывают. Успешная иммунизация индуцирует защитный иммунный ответ против определенного(ых) компонента(ов) микроба-мишени, так называемого(ых) иммуногена(ов). Для некоторых болезней иммуногены неизвестны, а для других их трудно и дорого производить, транспортировать и вводить, например, вакцина против гриппа должна производиться в миллионах куриных яиц. Очень привлекательным потенциальным решением является введение гена дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), кодирующего иммуноген, а не самого иммуногена. В этом процессе, известном как вакцинация ДНК, ДНК проникает в клетки, преимущественно в месте инъекции, и заставляет их производить иммуноген локально внутри организма. ДНК-вакцинация работает хорошо и стимулирует превосходный защитный иммунитет против различных инфекций и даже некоторых видов рака у мышей, лошадей, собак, кроликов и свиней. Но у людей и других приматов, а также у коров и овец иммунный ответ на вакцинацию ДНК очень слаб. Несмотря на огромные усилия ученых и фармацевтической промышленности, причины этой неудачи так и не были поняты или преодолены. Исследователи ранее обнаружили, что белок в крови человека, известный как сывороточный амилоидный компонент Р (SAP), является единственным нормальным белком крови, который прочно связывается с ДНК. Теперь исследователи обнаружили, что у каждого из видов животных, у которых вакцинация ДНК эффективна, этот белок либо отсутствует, либо, если он присутствует, то слабо связывается с ДНК. Напротив, у нечеловеческих приматов, коров и овец, как и у людей, присутствуют белки SAP, которые прочно связываются с ДНК. Исследователи полагают, что связывание ДНК с SAP может быть ответственным за блокирование индукции иммунных ответов ДНК, и что удаление SAP может преодолеть это торможение. SAP способствует возникновению серьезных заболеваний человека, амилоидоза и болезни Альцгеймера, и исследователи ранее разработали лекарство (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил] пирролидин-2-карбоновая кислота (CPHPC), безопасно удаляющая почти весь САП из крови человека. Другая лаборатория недавно сообщила, что присутствие САП человека ингибирует вакцинацию ДНК у мышей и что этот эффект устраняется исследуемым препаратом CPHPC. Эти наблюдения подтверждают гипотезу исследователей. Теперь исследователи предлагают провести первое клиническое исследование вакцинации ДНК на людях после истощения САП. Исследователи измерят иммунный ответ на ДНК-вакцинацию против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)-1 у 40 здоровых взрослых мужчин, сравнивая группу, в которой САП был полностью истощен во время вакцинации ДНК, и контрольную группу, вакцинированную без истощения САП. Исследователи предсказывают, что истощение САП во время вакцинации ДНК усилит иммунный ответ.

Разработка эффективной и доступной вакцины является единственной реальной надеждой остановить эпидемию вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1)/СПИДа. В идеале такая вакцина должна одновременно индуцировать широко нейтрализующие антитела и эффективные Т-клетки. Обе эти цели сталкиваются с существенными и очень разными проблемами, с одним общим препятствием: огромной пластичностью генома ВИЧ-1, то есть способностью изменяться и избегать иммунных ответов. Существует необходимость в разработке вакцин, которые можно было бы использовать как в профилактических, так и в терапевтических целях либо для предотвращения заражения ВИЧ-1, либо для контроля его репликации без ВААРТ и/или, в конечном счете, для полной эрадикации вируса из организма.

Подход, принятый в этом клиническом исследовании, направлен на преодоление антигенной изменчивости ВИЧ-1 путем сосредоточения индуцированных Т-клеточных ответов на функционально законсервированных участках белков ВИЧ-1, которые ВИЧ-1 не может изменить без значительного ущерба для своей приспособленности. Таким образом, иммуноген HIVconsv представляет собой химерный белок, собранный из 14 наиболее консервативных областей протеома ВИЧ-1, чередующихся между четырьмя наиболее распространенными кладами ВИЧ-1: A, B, C и D. Ген, кодирующий HIVconsv, был создан синтетически и был встроен в три безопасных нереплицирующихся вакцинных вектора: плазмидную ДНК для конструирования pSG2.HIVconsv, аттенуированный аденовирус шимпанзе (ChAdV63) для конструирования ChAdV63.HIVconsv и рекомбинантный модифицированный вирус осповакцины Ankara (MVA) для конструирования MVA.HIVconsv. Эти три вектора облегчают доставку гена иммуногена в клетки-хозяева, которые затем экспрессируют белок HIVconsv и инициируют серию процессов, ведущих к презентации пептидов, происходящих от HIVconsv, клеткам иммунной системы хозяина и индукции специфичного для хозяина HIVconsv. Т-клеточные ответы.

Добровольцы получат ДНК-кандидаты ChAdV63.HIVconsv (C), MVA.HIVconsv (M) и pSG2.HIVconsv (D) по схеме DDDCM на 0, 4, 8, 12 и 16 неделях. CPHPC или плацебо вводят путем инфузии за 26 часов до вакцинации pSG2.HIVconsv.