Uitputting van Serum Amyloid P-component om de immuunrespons op DNA-vaccinatie te verbeteren (HIV-CORE003)

Vaccinatie is een van de belangrijkste verworvenheden van de geneeskunde. Injectie van gemodificeerde ziektekiemen, of materialen daarvan, wekt een beschermende immuniteit op tegen de infecties die ze veroorzaken. Succesvolle immunisatie induceert een beschermende immuunrespons tegen bepaalde component(en) van de doelkiem, de zogenaamde immunogen(en). Voor sommige ziekten zijn de immunogenen niet bekend en voor andere zijn ze moeilijk en duur om te produceren, te transporteren en toe te dienen, bijvoorbeeld het griepvaccin moet in miljoenen kippeneieren worden geproduceerd. Een zeer aantrekkelijke mogelijke oplossing is het injecteren van het deoxyribose-nucleïnezuur (DNA)-gen dat codeert voor het immunogeen in plaats van het immunogeen zelf. Bij dit proces, bekend als DNA-vaccinatie, komt het DNA cellen binnen, voornamelijk op de plaats van injectie, en zorgt ervoor dat ze het immunogeen lokaal in het lichaam produceren. DNA-vaccinatie werkt goed en stimuleert een uitstekende beschermende immuniteit tegen een verscheidenheid aan verschillende infecties en zelfs sommige vormen van kanker bij muizen, paarden, honden, konijnen en varkens. Maar bij mensen en andere primaten, en bij koeien en schapen, is de immuunrespons op DNA-vaccinatie erg zwak. Ondanks enorme inspanningen van de academische en farmaceutische industrie zijn de redenen voor deze mislukking niet begrepen of overwonnen. De onderzoekers ontdekten eerder dat een eiwit in menselijk bloed, bekend als serum amyloid P-component (SAP), het enige normale bloedeiwit is dat sterk aan DNA bindt. De onderzoekers hebben nu gevonden dat bij elk van de diersoorten waarbij DNA-vaccinatie effectief is, dit eiwit afwezig is of, als het aanwezig is, slechts zwak bindt aan DNA. Daarentegen delen niet-menselijke primaten, koeien en schapen met mensen de aanwezigheid van SAP-eiwitten die sterk binden aan DNA. De onderzoekers zijn van mening dat binding van DNA door SAP verantwoordelijk kan zijn voor het blokkeren van de inductie van immuunresponsen door DNA en dat verwijdering van SAP deze remming kan overwinnen. SAP draagt ​​bij aan belangrijke ziekten bij de mens, amyloïdose en de ziekte van Alzheimer, en de onderzoekers hebben eerder een medicijn ontwikkeld, (R)-1-[6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxohexanoyl] pyrrolidine-2-carbonzuur (CPHPC), dat bijna alle SAP veilig uit het bloed van mensen verwijdert. Een ander laboratorium heeft onlangs gemeld dat de aanwezigheid van menselijk SAP de DNA-vaccinatie bij muizen remt en dat dit effect wordt omgekeerd door het medicijn van de onderzoeker, CPHPC. Deze waarnemingen bevestigen de hypothese van de onderzoekers. De onderzoekers stellen nu voor om de eerste menselijke klinische studie van DNA-vaccinatie na SAP-uitputting uit te voeren. De onderzoekers zullen de immuunresponsen op DNA-vaccinatie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-1 meten bij 40 gezonde volwassen mannen, waarbij een groep waarbij SAP volledig is uitgeput op het moment van DNA-vaccinatie, wordt vergeleken met een controlegroep die is gevaccineerd zonder SAP-depletie. De onderzoekers voorspellen dat SAP-depletie op het moment van DNA-vaccinatie de immuunrespons zal versterken.

De ontwikkeling van een effectief, toegankelijk vaccin is de enige realistische hoop om de epidemie van het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1)/aids een halt toe te roepen. Idealiter zou een dergelijk vaccin tegelijkertijd breed neutraliserende antilichamen en effectieve T-cellen moeten induceren. Beide doelen staan ​​voor substantiële en zeer verschillende uitdagingen, met één groot obstakel gemeen: de enorme plasticiteit van het hiv-1-genoom, d.w.z. het vermogen om te veranderen en te ontsnappen aan immuunresponsen. Er is behoefte aan het ontwikkelen van vaccins die zowel profylactisch als therapeutisch kunnen worden gebruikt om HIV-1-acquisitie te voorkomen, de replicatie ervan zonder HAART te beheersen en/of uiteindelijk het virus volledig uit het lichaam te verwijderen.

De benadering die in deze klinische studie wordt gevolgd, heeft tot doel de antigene variatie van hiv-1 te overwinnen door geïnduceerde T-celreacties te concentreren op de functioneel geconserveerde gebieden van hiv-1-eiwitten, die hiv-1 niet kan veranderen zonder aanzienlijke kosten voor zijn conditie. Het HIVconsv-immunogeen is dus een chimeer eiwit dat is samengesteld uit de 14 meest geconserveerde gebieden van het HIV-1-proteoom, afgewisseld tussen de vier meest voorkomende HIV-1-clades: A, B, C en D. Het gen dat codeert voor HIVconsv werd synthetisch gemaakt en werd ingebracht in drie veilige niet-replicerende vaccinvectoren: plasmide-DNA om pSG2.HIVconsv te construeren, verzwakt chimpansee-adenovirus (ChAdV63) om ChAdV63.HIVconsv te construeren en recombinant gemodificeerd vacciniavirus Ankara (MVA) om MVA.HIVconsv te construeren. Deze drie vectoren vergemakkelijken de aflevering van het immunogeengen in gastheercellen, die vervolgens het HIVconsv-eiwit tot expressie brengen en een reeks processen initiëren die leiden tot de presentatie van van HIVconsv afgeleide peptiden aan de cellen van het immuunsysteem van de gastheer en inductie van de HIVconsv-specifieke gastheer. T-cel reacties.

Vrijwilligers zullen de kandidaat-vaccins ChAdV63.HIVconsv (C), MVA.HIVconsv (M) en pSG2.HIVconsv DNA (D) in een DDDCM-regime ontvangen in week 0, 4, 8, 12 en 16. CPHPC of placebo wordt toegediend via een infuus van 26 uur voorafgaand aan de pSG2.HIVconsv-vaccinaties.