Deplece složky sérového amyloidu P pro posílení imunitní odpovědi na DNA vakcinaci (HIV-CORE003)

Očkování je jedním z nejdůležitějších úspěchů medicíny. Injekce modifikovaných zárodků nebo materiálů z nich navozuje ochrannou imunitu proti infekcím, které způsobují. Úspěšná imunizace vyvolává ochrannou imunitní odpověď proti konkrétní složce (složkám) cílového zárodku, tzv. imunogenu (imunogenům). U některých onemocnění nejsou imunogeny známy au jiných je jejich výroba, doprava a podávání obtížná a nákladná, například vakcína proti chřipce se musí vyrábět v milionech slepičích vajec. Velmi atraktivním potenciálním řešením je injekce genu nukleové kyseliny deoxyribózy (DNA) kódujícího imunogen spíše než samotného imunogenu. V tomto procesu, známém jako DNA vakcinace, DNA vstupuje do buněk, převážně v místě injekce, a způsobuje, že produkují imunogen lokálně v těle. DNA vakcinace funguje dobře a stimuluje vynikající ochrannou imunitu proti řadě různých infekcí a dokonce i některým druhům rakoviny u myší, koní, psů, králíků a prasat. Ale u lidí a jiných primátů a u krav a ovcí je imunitní odpověď na DNA vakcinaci velmi slabá. Navzdory enormnímu úsilí akademického a farmaceutického průmyslu nebyly důvody tohoto selhání pochopeny ani překonány. Vyšetřovatelé dříve zjistili, že protein v lidské krvi, známý jako sérový amyloid P komponent (SAP), je jediným normálním krevním proteinem, který se silně váže na DNA. Vyšetřovatelé nyní zjistili, že u každého živočišného druhu, u kterého je vakcinace DNA účinná, tento protein buď chybí, nebo pokud je přítomen, váže se na DNA jen slabě. Naproti tomu primáti, krávy a ovce sdílejí s lidmi přítomnost SAP proteinů, které se silně vážou na DNA. Výzkumníci se domnívají, že vazba DNA pomocí SAP může být zodpovědná za blokování indukce imunitních odpovědí DNA a že odstranění SAP může tuto inhibici překonat. SAP přispívá k důležitým lidským chorobám, amyloidóze a Alzheimerově chorobě, a výzkumníci již dříve vyvinuli lék, (R)-1-[6-[(R)-2-karboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxohexanoyl] kyselina pyrrolidin-2-karboxylová (CPHPC), která bezpečně odstraňuje téměř veškerý SAP z krve u lidí. Jiná laboratoř nedávno oznámila, že přítomnost lidského SAP inhibuje DNA vakcinaci u myší a že tento účinek je zvrácen výzkumným lékem CPHPC. Tato pozorování potvrzují hypotézu vyšetřovatelů. Vyšetřovatelé nyní navrhují provést první klinickou studii DNA vakcinace na lidech po vyčerpání SAP. Vyšetřovatelé budou měřit imunitní reakce na DNA vakcinaci virem lidské imunodeficience (HIV)-1 u 40 zdravých dospělých mužů, přičemž porovnávají skupinu, ve které byl SAP zcela vyčerpán v době vakcinace DNA, a kontrolní skupinu očkovanou bez vyčerpání SAP. Výzkumníci předpovídají, že vyčerpání SAP v době vakcinace DNA zesílí imunitní odpověď.

Vývoj účinné a dostupné vakcíny je jedinou reálnou nadějí na zastavení epidemie viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1)/AIDS. V ideálním případě by taková vakcína měla indukovat široce neutralizující protilátky a současně účinné T buňky. Oba tyto cíle čelí podstatným a velmi odlišným výzvám, s jednou společnou hlavní překážkou: obrovskou plasticitou genomu HIV-1, tj. schopností měnit se a unikat imunitním reakcím. Existuje potřeba vyvinout vakcíny, které mohou být použity jak profylakticky, tak terapeuticky buď k prevenci získání HIV-1, ke kontrole jeho replikace bez HAART a/nebo případně k úplnému vymýcení viru z těla.

Přístup přijatý v této klinické studii si klade za cíl překonat antigenní variaci HIV-1 zaměřením indukovaných reakcí T buněk na funkčně konzervované oblasti proteinů HIV-1, které HIV-1 nemůže změnit, aniž by to znamenalo značné náklady na jeho způsobilost. Imunogen HIVconsv je tedy chimérický protein sestavený ze 14 nejkonzervovanějších oblastí proteomu HIV-1, které se střídají mezi čtyřmi nejběžnějšími klady HIV-1: A, B, C a D. Gen kódující HIVconsv byl vyroben synteticky a byl vložen do tří bezpečných nereplikujících se vakcinačních vektorů: plazmidové DNA pro konstrukci pSG2.HIVconsv, atenuovaného šimpanzího adenoviru (ChAdV63) pro konstrukci ChAdV63.HIVconsv a rekombinantního modifikovaného viru vakcínie Ankara (MVA) pro konstrukci MVA.HIVconsv. Tyto tři vektory usnadňují dodání imunogenního genu do hostitelských buněk, které pak exprimují HIVconsv protein a iniciují řadu procesů vedoucích k prezentaci HIVconsv-odvozených peptidů buňkám hostitelského imunitního systému a indukci HIVconsv-specifického hostitele. Odpovědi T buněk.

Dobrovolníci obdrží kandidáty vakcíny ChAdV63.HIVconsv (C), MVA.HIVconsv (M) a pSG2.HIVconsv DNA (D) v režimu DDDCM v týdnech 0, 4, 8, 12 a 16. CPHPC nebo placebo se podává 26 hodinovou infuzí před vakcinací pSG2.HIVconsv.