DNAワクチン接種に対する免疫反応を強化するための血清アミロイドP成分の枯渇 (HIV-CORE003)

ワクチン接種は医学の最も重要な成果の 1 つです。 改変された細菌、またはそれらに由来する物質を注射すると、それらが引き起こす感染症に対する防御免疫が誘導されます。 免疫化が成功すると、標的細菌の特定の成分、いわゆる免疫原に対する防御免疫反応が誘導されます。 一部の疾患では免疫原が不明であり、他の疾患では製造、輸送、投与が困難で費用がかかる場合があります。たとえば、インフルエンザワクチンは数百万個の鶏卵で製造する必要があります。 非常に魅力的な潜在的な解決策は、免疫原そのものではなく、免疫原をコードするデオキシリボース核酸 (DNA) 遺伝子を注入することです。 DNAワクチン接種として知られるこのプロセスでは、DNAが主に注射部位の細胞に入り、体内で局所的に免疫原を産生させます。 DNA ワクチン接種は効果があり、マウス、ウマ、イヌ、ウサギ、ブタのさまざまな感染症、さらには一部の癌に対する優れた防御免疫を刺激します。 しかし、人間や他の霊長類、そしてウシやヒツジでは、DNAワクチン接種に対する免疫反応は非常に弱いです。 学術界と製薬業界の多大な努力にもかかわらず、この失敗の理由は理解されておらず、克服されていません。 研究者らは以前、血清アミロイドP成分（SAP）として知られる人間の血液中のタンパク質が、DNAに強く結合する唯一の正常な血液タンパク質であることを発見した。 研究者らは今回、DNAワクチン接種が有効な動物種のそれぞれにおいて、このタンパク質が存在しないか、存在してもDNAとの結合が弱いことを発見した。 対照的に、ヒト以外の霊長類、ウシおよびヒツジは、DNAに強く結合するSAPタンパク質の存在をヒトと共有している。 研究者らは、SAPによるDNAの結合がDNAによる免疫応答の誘導をブロックする原因となっている可能性があり、SAPの除去によりこの阻害が克服される可能性があると考えている。 SAP はヒトの重要な病気であるアミロイドーシスやアルツハイマー病の原因となっており、研究者らは以前に (R)-1-[6-[(R)-2-カルボキシ-ピロリジン-1-イル]-6-オキソヘキサノイル] という薬剤を開発しました。ピロリジン-2-カルボン酸 (CPHPC) は、ヒトの血液からほぼすべての SAP を安全に除去します。 別の研究室は最近、ヒト SAP の存在がマウスの DNA ワクチン接種を阻害し、この効果が研究者の薬剤である CPHPC によって逆転することを報告しました。 これらの観察は研究者の仮説を裏付けています。 研究者らは現在、SAP枯渇後にDNAワクチン接種に関する初のヒト臨床研究を実施することを提案している。 研究者らは、健康な成人男性40人を対象にヒト免疫不全ウイルス（HIV）-1 DNAワクチン接種に対する免疫反応を測定し、DNAワクチン接種時にSAPが完全に枯渇したグループと、SAPを枯渇させずにワクチン接種した対照群を比較する予定だ。 研究者らは、DNAワクチン接種時のSAP枯渇により免疫反応が強化されると予測している。

効果的で利用しやすいワクチンの開発は、ヒト免疫不全ウイルス 1 型 (HIV-1)/エイズの流行を阻止するための唯一の現実的な希望です。 理想的には、このようなワクチンは広範な中和抗体と有効な T 細胞を同時に誘導する必要があります。 これらの目標はいずれも、大きく異なる課題に直面していますが、共通する大きな障害は 1 つあります。それは、HIV-1 ゲノムの巨大な可塑性、つまり免疫応答を変化させて回避する能力です。 HIV-1の感染を予防し、HAARTなしでHIV-1の複製を制御し、最終的にはウイルスを体から完全に根絶するために、予防および治療の両方に使用できるワクチンを開発する必要がある。

この臨床研究で採用されたアプローチは、誘導された T 細胞応答を HIV-1 タンパク質の機能的に保存された領域に集中させることによって、HIV-1 の抗原変異を克服することを目的としています。HIV-1 は、その適合性に多大なコストをかけずにこの領域を変更することはできません。 したがって、HIVconsv 免疫原は、HIV-1 プロテオームの 4 つの最も一般的な HIV-1 クレード (A、B、C、D) の間で交互に配置される、HIV-1 プロテオームの最も保存されている 14 の領域から組み立てられたキメラタンパク質です。HIVconsv をコードする遺伝子は合成的に作成され、 pSG2.HIVconsvを構築するためのプラスミドDNA、ChAdV63.HIVconsvを構築するための弱毒化チンパンジーアデノウイルス（ChAdV63）、MVA.HIVconsvを構築するための組換え改変ワクシニアウイルスアンカラ（MVA）の3つの安全な非複製ワクチンベクターに挿入されました。 これら 3 つのベクターは、免疫原遺伝子の宿主細胞への送達を促進し、宿主細胞は HIVconsv タンパク質を発現し、宿主免疫系の細胞への HIVconsv 由来ペプチドの提示と HIVconsv 特異的宿主の誘導につながる一連のプロセスを開始します。 T 細胞の反応。

ボランティアは、DDDCM レジメンでワクチン候補 ChAdV63.HIVconsv (C)、MVA.HIVconsv (M)、および pSG2.HIVconsv DNA (D) を 0、4、8、12、16 週目に投与されます。 CPHPC またはプラセボは、pSG2.HIVconsv ワクチン接種の 26 時間前に点滴で投与されます。