Uttømming av serumamyloid P-komponent for å forbedre immunresponsen på DNA-vaksinering (HIV-CORE003)

Vaksinasjon er en av medisinens viktigste prestasjoner. Injeksjon av modifiserte bakterier, eller materialer fra dem, induserer beskyttende immunitet mot infeksjonene de forårsaker. Vellykket immunisering induserer en beskyttende immunrespons mot bestemte komponent(er) av målkimen, de såkalte immunogenene. For noen sykdommer er immunogenene ikke kjent og for andre er de vanskelige og dyre å produsere, transportere og administrere, for eksempel må influensavaksine produseres i millioner av kyllingegg. En veldig attraktiv potensiell løsning er å injisere deoksyribosenukleinsyregenet (DNA) som koder for immunogenet i stedet for selve immunogenet. I denne prosessen, kjent som DNA-vaksinasjon, går DNA inn i celler, hovedsakelig på injeksjonsstedet, og får dem til å produsere immunogenet lokalt i kroppen. DNA-vaksinasjon fungerer godt og stimulerer utmerket beskyttende immunitet mot en rekke forskjellige infeksjoner, og til og med noen kreftformer, hos mus, hester, hunder, kaniner og griser. Men hos mennesker og andre primater, og hos kyr og sauer, er immunresponsen på DNA-vaksinasjon svært svak. Til tross for enorm innsats fra akademisk og farmasøytisk industri, har ikke årsakene til denne feilen blitt forstått eller overvunnet. Etterforskerne har tidligere oppdaget at et protein i menneskeblod, kjent som serumamyloid P-komponent (SAP), er det eneste normale blodproteinet som binder seg sterkt til DNA. Etterforskerne har nå funnet ut at i hver av dyreartene der DNA-vaksinasjon er effektiv, er dette proteinet enten fraværende eller, hvis det er tilstede, binder det seg bare svakt til DNA. I motsetning til dette deler ikke-menneskelige primater, kyr og sauer med mennesker tilstedeværelsen av SAP-proteiner som binder seg sterkt til DNA. Etterforskerne mener at binding av DNA av SAP kan være ansvarlig for å blokkere induksjon av immunresponser av DNA, og at fjerning av SAP kan overvinne denne hemmingen. SAP bidrar til viktige menneskelige sykdommer, amyloidose og Alzheimers sykdom, og etterforskerne har tidligere utviklet et medikament, (R)-1-[6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxohexanoyl] pyrrolidin-2-karboksylsyre (CPHPC), som trygt fjerner nesten all SAP fra blodet hos mennesker. Et annet laboratorium har nylig rapportert at tilstedeværelsen av menneskelig SAP hemmer DNA-vaksinasjon hos mus, og at denne effekten reverseres av etterforskernes stoff, CPHPC. Disse observasjonene bekrefter etterforskernes hypotese. Etterforskerne foreslår nå å gjennomføre den første humane kliniske studien av DNA-vaksinasjon etter SAP-utarming. Etterforskerne vil måle immunresponsene på humant immunsviktvirus (HIV)-1 DNA-vaksinasjon hos 40 friske voksne menn, og sammenligne en gruppe hvor SAP har vært fullstendig utarmet på tidspunktet for DNA-vaksinasjon og en kontrollgruppe vaksinert uten SAP-utarming. Etterforskerne spår at SAP-utarming på tidspunktet for DNA-vaksinasjon vil forsterke immunresponsen.

Utvikling av en effektiv, tilgjengelig vaksine er det eneste realistiske håpet for å stoppe den humane immunsviktvirus type 1 (HIV-1)/AIDS-epidemien. Ideelt sett bør en slik vaksine indusere bredt nøytraliserende antistoffer og effektive T-celler på samme tid. Begge disse målene står overfor betydelige og svært forskjellige utfordringer, med en stor veisperring til felles: den enorme HIV-1-genomplastisiteten, dvs. evnen til å endre og unnslippe immunresponser. Det er behov for å utvikle vaksiner som kan brukes både profylaktisk og terapeutisk for enten å forhindre HIV-1-erverv, kontrollere replikasjonen uten HAART og/eller til slutt utrydde viruset fullstendig fra kroppen.

Tilnærmingen tatt i denne kliniske studien tar sikte på å overvinne den antigene variasjonen av HIV-1 ved å fokusere induserte T-celleresponser på de funksjonelt konserverte områdene av HIV-1-proteiner, som HIV-1 ikke kan endre uten en betydelig kostnad for kondisjonen. Således er HIVconsv-immunogenet et kimærisk protein satt sammen fra de 14 mest konserverte områdene av HIV-1-proteomet vekslende blant de fire vanligste HIV-1-kladene: A, B, C og D. Genet som koder for HIVconsv ble laget syntetisk og ble satt inn i tre sikre ikke-replikerende vaksinevektorer: plasmid-DNA for å konstruere pSG2.HIVconsv, svekket sjimpanseadenovirus (ChAdV63) for å konstruere ChAdV63.HIVconsv og rekombinant modifisert vacciniavirus Ankara (MVA) for å konstruere MVA.HIVconsv. Disse tre vektorene letter levering av immunogengenet til vertsceller, som deretter uttrykker HIVconsv-proteinet og initierer en rekke prosesser som fører til presentasjon av HIVconsv-avledede peptider til cellene i vertens immunsystem og induksjon av den HIVconsv-spesifikke verten. T-celleresponser.

Frivillige vil motta vaksinekandidatene ChAdV63.HIVconsv (C), MVA.HIVconsv (M) og pSG2.HIVconsv DNA (D) i et DDDCM-regime i uke 0, 4, 8, 12 og 16. CPHPC eller placebo gis ved infusjon 26 timer før pSG2.HIVconsv-vaksinasjonene.