Wyczerpanie składnika amyloidu P w surowicy w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej na szczepienie DNA (HIV-CORE003)

Szczepienia to jedno z najważniejszych osiągnięć medycyny. Wstrzyknięcie zmodyfikowanych zarazków lub materiałów z nich indukuje ochronną odporność przed infekcjami, które wywołują. Skuteczna immunizacja indukuje ochronną odpowiedź immunologiczną przeciwko konkretnemu składnikowi docelowego zarazka, tak zwanemu immunogenowi. W przypadku niektórych chorób immunogeny nie są znane, aw przypadku innych ich produkcja, transport i podawanie są trudne i kosztowne, na przykład szczepionka przeciw grypie musi być produkowana w milionach jaj kurzych. Bardzo atrakcyjnym potencjalnym rozwiązaniem jest wstrzyknięcie genu kwasu deoksyrybozy nukleinowego (DNA) kodującego immunogen zamiast samego immunogenu. W tym procesie, znanym jako szczepienie DNA, DNA dostaje się do komórek, głównie w miejscu wstrzyknięcia, i powoduje lokalną produkcję immunogenu w organizmie. Szczepienie DNA działa dobrze i stymuluje doskonałą odporność ochronną przed różnymi infekcjami, a nawet niektórymi nowotworami u myszy, koni, psów, królików i świń. Ale u ludzi i innych naczelnych, a także u krów i owiec odpowiedź immunologiczna na szczepienie DNA jest bardzo słaba. Pomimo ogromnych wysiłków akademickich i przemysłu farmaceutycznego przyczyny tego niepowodzenia nie zostały zrozumiane ani przezwyciężone. Badacze odkryli wcześniej, że białko w ludzkiej krwi, znane jako surowiczy składnik amyloidu P (SAP), jest jedynym normalnym białkiem krwi, które silnie wiąże się z DNA. Badacze odkryli teraz, że u każdego gatunku zwierząt, u których szczepienie DNA jest skuteczne, białko to jest nieobecne lub, jeśli jest obecne, wiąże się tylko słabo z DNA. W przeciwieństwie do naczelnych innych niż ludzie, krowy i owce dzielą z ludźmi obecność białek SAP, które silnie wiążą się z DNA. Badacze uważają, że wiązanie DNA przez SAP może być odpowiedzialne za blokowanie indukcji odpowiedzi immunologicznej przez DNA i że usunięcie SAP może przezwyciężyć to hamowanie. SAP przyczynia się do ważnych chorób człowieka, amyloidozy i choroby Alzheimera, a badacze opracowali wcześniej lek, (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-oksoheksanoil] kwas pirolidyno-2-karboksylowy (CPPHPC), który bezpiecznie usuwa prawie cały SAP z krwi u ludzi. Inne laboratorium niedawno poinformowało, że obecność ludzkiego SAP hamuje szczepienie DNA u myszy i że efekt ten jest odwracany przez lek badaczy, CPHPC. Obserwacje te potwierdzają hipotezę badaczy. Badacze proponują teraz przeprowadzenie pierwszego badania klinicznego szczepionki DNA na ludziach po wyczerpaniu SAP. Badacze zmierzą odpowiedzi immunologiczne na szczepienie DNA ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)-1 u 40 zdrowych dorosłych mężczyzn, porównując grupę, w której SAP został całkowicie wyczerpany w czasie szczepienia DNA i grupę kontrolną zaszczepioną bez wyczerpania SAP. Badacze przewidują, że wyczerpanie SAP w czasie szczepienia DNA wzmocni odpowiedź immunologiczną.

Opracowanie skutecznej, dostępnej szczepionki jest jedyną realną nadzieją na powstrzymanie epidemii ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1 (HIV-1)/AIDS. Idealnie, taka szczepionka powinna jednocześnie indukować szeroko neutralizujące przeciwciała i skuteczne limfocyty T. Oba te cele stoją przed poważnymi i bardzo różnymi wyzwaniami, z jedną główną przeszkodą wspólną: ogromną plastycznością genomu HIV-1, tj. zdolnością do zmiany i uniknięcia odpowiedzi immunologicznych. Istnieje potrzeba opracowania szczepionek, które można stosować zarówno profilaktycznie, jak i terapeutycznie, aby albo zapobiegać nabywaniu HIV-1, kontrolować jego replikację bez HAART i/lub ostatecznie całkowicie wyeliminować wirusa z organizmu.

Podejście przyjęte w tym badaniu klinicznym ma na celu przezwyciężenie zmienności antygenowej HIV-1 poprzez skupienie indukowanych odpowiedzi komórek T na funkcjonalnie konserwowanych regionach białek HIV-1, których HIV-1 nie może zmienić bez znacznego kosztu dla jego przydatności. Immunogen HIVconsv jest chimerycznym białkiem złożonym z 14 najbardziej konserwatywnych regionów proteomu HIV-1 naprzemiennie spośród czterech najpowszechniejszych kladów HIV-1: A, B, C i D. Gen kodujący HIVconsv został wytworzony syntetycznie i wstawiono do trzech bezpiecznych, niereplikujących się wektorów szczepionkowych: plazmidowego DNA w celu skonstruowania pSG2.HIVconsv, atenuowanego adenowirusa szympansa (ChAdV63) w celu skonstruowania ChAdV63.HIVconsv i rekombinowanego zmodyfikowanego wirusa krowianki Ankara (MVA) w celu skonstruowania MVA.HIVconsv. Te trzy wektory ułatwiają dostarczenie genu immunogenu do komórek gospodarza, które następnie eksprymują białko HIVconsv i inicjują szereg procesów prowadzących do prezentacji peptydów pochodzących z HIVconsv komórkom układu odpornościowego gospodarza i indukcji gospodarza specyficznego dla HIVconsv Odpowiedzi komórek T.

Ochotnicy otrzymają kandydatów na szczepionkę ChAdV63.HIVconsv (C), MVA.HIVconsv (M) i pSG2.HIVconsv DNA (D) w schemacie DDDCM w tygodniach 0, 4, 8, 12 i 16. CPHPC lub placebo podaje się we wlewie trwającym 26 godzin przed szczepieniem pSG2.HIVconsv.