Udtømning af serumamyloid P-komponent for at forbedre immunresponsen på DNA-vaccination (HIV-CORE003)

Vaccination er en af ​​medicinens vigtigste resultater. Injektion af modificerede bakterier, eller materialer fra dem, inducerer beskyttende immunitet mod de infektioner, som de forårsager. Succesfuld immunisering inducerer et beskyttende immunrespons mod bestemte komponent(er) af målkimen, de såkaldte immunogen(er). For nogle sygdomme kendes immunogenerne ikke, og for andre er de vanskelige og dyre at producere, transportere og administrere, for eksempel skal influenzavaccine produceres i millioner af hønseæg. En meget attraktiv potentiel løsning er at injicere deoxyribose-nukleinsyregenet (DNA), der koder for immunogenet i stedet for selve immunogenet. I denne proces, kendt som DNA-vaccination, trænger DNA'et ind i cellerne, overvejende på injektionsstedet, og får dem til at producere immunogenet lokalt i kroppen. DNA-vaccination virker godt og stimulerer fremragende beskyttende immunitet mod en række forskellige infektioner, og endda nogle kræftformer, hos mus, heste, hunde, kaniner og grise. Men hos mennesker og andre primater og hos køer og får er immunresponset på DNA-vaccination meget svagt. På trods af enorme akademiske og farmaceutiske bestræbelser er årsagerne til denne fiasko ikke blevet forstået eller overvundet. Efterforskerne har tidligere opdaget, at et protein i humant blod, kendt som serum amyloid P-komponent (SAP), er det eneste normale blodprotein, som binder stærkt til DNA. Efterforskerne har nu fundet ud af, at i hver af de dyrearter, hvor DNA-vaccination er effektiv, er dette protein enten fraværende, eller hvis det er til stede, binder det kun svagt til DNA. I modsætning hertil deler ikke-menneskelige primater, køer og får med mennesker tilstedeværelsen af ​​SAP-proteiner, som binder stærkt til DNA. Efterforskerne mener, at binding af DNA af SAP kan være ansvarlig for blokering af induktion af immunresponser af DNA, og at fjernelse af SAP kan overvinde denne hæmning. SAP bidrager til vigtige menneskelige sygdomme, amyloidose og Alzheimers sygdom, og efterforskerne har tidligere udviklet et lægemiddel, (R)-1-[6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxohexanoyl] pyrrolidin-2-carboxylsyre (CPHPC), som sikkert fjerner næsten al SAP fra blodet hos mennesker. Et andet laboratorium har for nylig rapporteret, at tilstedeværelsen af ​​human SAP hæmmer DNA-vaccination hos mus, og at denne effekt vendes af efterforskernes lægemiddel, CPHPC. Disse observationer bekræfter efterforskernes hypotese. Efterforskerne foreslår nu at foretage den første humane kliniske undersøgelse af DNA-vaccination efter SAP-udtømning. Efterforskerne vil måle immunreaktionerne på human immundefektvirus (HIV)-1 DNA-vaccination hos 40 raske voksne mænd, sammenligne en gruppe, hvor SAP er blevet fuldstændigt udtømt på tidspunktet for DNA-vaccination, og en kontrolgruppe vaccineret uden SAP-udtømning. Efterforskerne forudsiger, at SAP-udtømning på tidspunktet for DNA-vaccination vil forstærke immunresponset.

Udvikling af en effektiv, tilgængelig vaccine er det eneste realistiske håb for at standse den humane immundefektvirus type 1 (HIV-1)/AIDS-epidemi. Ideelt set bør en sådan vaccine inducere bredt neutraliserende antistoffer og effektive T-celler på samme tid. Begge disse mål står over for væsentlige og meget forskellige udfordringer med en stor vejblokering til fælles: den enorme HIV-1-genomplasticitet, dvs. evnen til at ændre og undslippe immunresponser. Der er et behov for at udvikle vacciner, som kan anvendes både profylaktisk og terapeutisk til enten at forhindre HIV-1 erhvervelse, kontrollere dets replikation uden HAART og/eller til sidst udrydde virussen fuldstændigt fra kroppen.

Den tilgang, der tages i denne kliniske undersøgelse, har til formål at overvinde den antigene variation af HIV-1 ved at fokusere inducerede T-celle-responser på de funktionelt konserverede regioner af HIV-1-proteiner, som HIV-1 ikke kan ændre uden en betydelig omkostning for dets fitness. HIVconsv-immunogenet er således et kimærisk protein, der er samlet fra de 14 mest konserverede regioner af HIV-1-proteomet vekslende blandt de fire mest almindelige HIV-1-klader: A, B, C og D. Genet, der koder for HIVconsv, blev fremstillet syntetisk og blev indsat i tre sikre ikke-replikerende vaccinevektorer: plasmid-DNA til konstruktion af pSG2.HIVconsv, svækket chimpanseadenovirus (ChAdV63) til konstruktion af ChAdV63.HIVconsv og rekombinant modificeret vacciniavirus Ankara (MVA) til konstruktion af MVA.HIVconsv. Disse tre vektorer letter levering af immunogengenet til værtsceller, som derefter udtrykker HIVconsv-proteinet og initierer en række processer, der fører til præsentationen af ​​HIVconsv-afledte peptider til cellerne i værtens immunsystem og induktion af den HIVconsv-specifikke vært T-celle responser.

Frivillige vil modtage vaccinekandidaterne ChAdV63.HIVconsv (C), MVA.HIVconsv (M) og pSG2.HIVconsv DNA (D) i et DDDCM-regime i uge 0, 4, 8, 12 og 16. CPHPC eller placebo gives som 26 timers infusion før pSG2.HIVconsv-vaccinationerne.