Depleção do componente amilóide P sérico para aumentar a resposta imune à vacinação de DNA (HIV-CORE003)

A vacinação é uma das conquistas mais importantes da medicina. A injeção de germes modificados, ou materiais derivados deles, induz imunidade protetora contra as infecções que eles causam. A imunização bem-sucedida induz uma resposta imune protetora contra componentes específicos do germe-alvo, o(s) chamado(s) imunógeno(s). Para algumas doenças, os imunógenos não são conhecidos e, para outras, são difíceis e caros de produzir, transportar e administrar, por exemplo, a vacina contra influenza deve ser produzida em milhões de ovos de galinha. Uma solução potencial muito atraente é injetar o gene do ácido nucléico desoxirribose (DNA) que codifica o imunógeno em vez do próprio imunógeno. Nesse processo, conhecido como vacinação de DNA, o DNA entra nas células, predominantemente no local da injeção, e faz com que elas produzam o imunógeno localmente dentro do corpo. A vacinação de DNA funciona bem e estimula excelente imunidade protetora contra uma variedade de infecções diferentes e até mesmo alguns tipos de câncer em camundongos, cavalos, cães, coelhos e porcos. Mas em humanos e outros primatas, e em vacas e ovelhas, a resposta imune à vacinação de DNA é muito fraca. Apesar dos enormes esforços acadêmicos e da indústria farmacêutica, as razões desse fracasso não foram compreendidas ou superadas. Os pesquisadores descobriram anteriormente que uma proteína no sangue humano, conhecida como componente amilóide P sérico (SAP), é a única proteína normal do sangue que se liga fortemente ao DNA. Os investigadores descobriram agora que, em cada uma das espécies animais em que a vacinação de DNA é eficaz, esta proteína está ausente ou, se estiver presente, liga-se apenas fracamente ao DNA. Em contraste, primatas não humanos, vacas e ovelhas compartilham com humanos a presença de proteínas SAP que se ligam fortemente ao DNA. Os investigadores acreditam que a ligação do DNA pelo SAP pode ser responsável pelo bloqueio da indução de respostas imunes pelo DNA e que a remoção do SAP pode superar essa inibição. SAP contribui para importantes doenças humanas, amiloidose e doença de Alzheimer, e os investigadores já desenvolveram uma droga, (R)-1-[6-[(R)-2-carboxi-pirrolidin-1-il]-6-oxohexanoil] ácido pirrolidino-2-carboxílico (CPHPC), que remove com segurança quase todo o SAP do sangue em humanos. Outro laboratório relatou recentemente que a presença de SAP humano inibe a vacinação de DNA em camundongos e que esse efeito é revertido pela droga dos investigadores, CPHPC. Estas observações confirmam a hipótese dos investigadores. Os investigadores agora propõem realizar o primeiro estudo clínico humano de vacinação de DNA após a depleção de SAP. Os investigadores medirão as respostas imunes à vacinação de DNA do vírus da imunodeficiência humana (HIV)-1 em 40 homens adultos saudáveis, comparando um grupo no qual SAP foi completamente esgotado no momento da vacinação de DNA e um grupo de controle vacinado sem depleção de SAP. Os investigadores prevêem que a depleção de SAP no momento da vacinação de DNA aumentará a resposta imune.

O desenvolvimento de uma vacina eficaz e acessível é a única esperança realista para deter a epidemia do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1)/AIDS. Idealmente, essa vacina deve induzir anticorpos amplamente neutralizantes e células T eficazes ao mesmo tempo. Ambos os objetivos enfrentam desafios substanciais e muito diferentes, com um grande obstáculo em comum: a enorme plasticidade do genoma do HIV-1, ou seja, a capacidade de mudar e escapar das respostas imunes. Existe a necessidade de desenvolver vacinas que possam ser usadas profilaticamente e terapeuticamente para prevenir a aquisição do HIV-1, controlar sua replicação sem HAART e/ou eventualmente erradicar completamente o vírus do corpo.

A abordagem adotada neste estudo clínico visa superar a variação antigênica do HIV-1, concentrando as respostas das células T induzidas nas regiões funcionalmente conservadas das proteínas do HIV-1, que o HIV-1 não pode alterar sem um custo significativo para sua aptidão. Assim, o imunógeno HIVconsv é uma proteína quimérica montada a partir das 14 regiões mais conservadas do proteoma do HIV-1 alternando entre os quatro clados mais comuns do HIV-1: A, B, C e D. O gene que codifica o HIVconsv foi feito sinteticamente e foi inserido em três vetores de vacina não replicantes seguros: DNA plasmidial para construir pSG2.HIVconsv, adenovírus de chimpanzé atenuado (ChAdV63) para construir ChAdV63.HIVconsv e vírus vaccinia modificado recombinante Ankara (MVA) para construir MVA.HIVconsv. Esses três vetores facilitam a entrega do gene do imunógeno às células hospedeiras, que então expressam a proteína HIVconsv e iniciam uma série de processos que levam à apresentação de peptídeos derivados do HIVconsv às células do sistema imunológico do hospedeiro e à indução do hospedeiro específico do HIVconsv respostas de células T.

Os voluntários receberão as vacinas candidatas ChAdV63.HIVconsv (C), MVA.HIVconsv (M) e pSG2.HIVconsv DNA (D) em um regime DDDCM nas semanas 0, 4, 8, 12 e 16. CPHPC ou placebo é administrado por infusão de 26 horas antes das vacinações pSG2.HIVconsv.