Seerumin amyloidi P -komponentin ehtyminen DNA-rokotteen immuunivasteen parantamiseksi (HIV-CORE003)

Rokotus on yksi lääketieteen tärkeimmistä saavutuksista. Modifioitujen bakteerien tai niistä peräisin olevien materiaalien injektointi saa aikaan suojaavan immuniteetin niiden aiheuttamia infektioita vastaan. Onnistunut immunisaatio indusoi suojaavan immuunivasteen kohdebakteerin tiettyä komponenttia (komponentteja) vastaan, niin kutsuttua immunogeeniä (immunogeenejä). Joillekin sairauksille immunogeenejä ei tunneta ja toisille niiden valmistaminen, kuljettaminen ja antaminen on vaikeaa ja kallista, esimerkiksi influenssarokote on tuotettava miljoonissa kananmunissa. Erittäin houkutteleva mahdollinen ratkaisu on injektoida immunogeeniä koodaava deoksiriboosinukleiinihappogeeni (DNA) itse immunogeenin sijaan. Tässä prosessissa, joka tunnetaan nimellä DNA-rokotus, DNA pääsee soluihin, pääasiassa injektiokohdassa, ja saa ne tuottamaan immunogeeniä paikallisesti kehossa. DNA-rokotus toimii hyvin ja stimuloi erinomaista suojaavaa immuniteettia erilaisia ​​infektioita ja jopa joitakin syöpiä vastaan ​​hiirillä, hevosilla, koirilla, kaneissa ja sioilla. Mutta ihmisillä ja muilla kädellisillä sekä lehmillä ja lampailla immuunivaste DNA-rokotteelle on hyvin heikko. Huolimatta valtavista akateemisista ja lääketeollisuuden ponnisteluista tämän epäonnistumisen syitä ei ole ymmärretty tai voitettu. Tutkijat havaitsivat aiemmin, että ihmisen veressä oleva proteiini, joka tunnetaan seerumin amyloidi P -komponenttina (SAP), on ainoa normaali veren proteiini, joka sitoutuu voimakkaasti DNA:han. Tutkijat ovat nyt havainneet, että jokaisessa eläinlajissa, jossa DNA-rokotus on tehokas, tämä proteiini joko puuttuu tai, jos sitä on, se sitoutuu vain heikosti DNA:han. Sitä vastoin kädelliset, lehmät ja lampaat jakavat ihmisten kanssa SAP-proteiineja, jotka sitoutuvat voimakkaasti DNA:han. Tutkijat uskovat, että DNA:n sitoutuminen SAP:lla voi olla vastuussa DNA:n immuunivasteiden induktion estämisestä ja että SAP:n poistaminen voi voittaa tämän eston. SAP edistää tärkeitä ihmisten sairauksia, amyloidoosia ja Alzheimerin tautia, ja tutkijat ovat aiemmin kehittäneet lääkkeen, (R)-1-[6-[(R)-2-karboksipyrrolidin-1-yyli]-6-oksoheksanoyyli] pyrrolidiini-2-karboksyylihappo (CPHPC), joka poistaa turvallisesti lähes kaiken SAP:n ihmisen verestä. Toinen laboratorio on äskettäin raportoinut, että ihmisen SAP:n läsnäolo estää DNA-rokotusta hiirissä ja että tämän vaikutuksen kumoaa tutkijan lääke, CPHPC. Nämä havainnot vahvistavat tutkijan hypoteesin. Tutkijat ehdottavat nyt ensimmäisen ihmisen kliinisen DNA-rokotusten tutkimuksen suorittamista SAP:n ehtymisen jälkeen. Tutkijat mittaavat immuunivasteita ihmisen immuunikatoviruksen (HIV)-1 DNA-rokotteelle 40 terveellä aikuisella miehellä vertaamalla ryhmää, jossa SAP oli täysin ehtynyt DNA-rokotuksen aikaan, ja kontrolliryhmää, joka on rokotettu ilman SAP:n ehtymistä. Tutkijat ennustavat, että SAP:n ehtyminen DNA-rokotteen aikana tehostaa immuunivastetta.

Tehokkaan, helposti saatavilla olevan rokotteen kehittäminen on ainoa realistinen toivo ihmisen immuunikatoviruksen tyypin 1 (HIV-1)/aids-epidemian pysäyttämiseksi. Ihannetapauksessa tällaisen rokotteen tulisi indusoida laajalti neutraloivia vasta-aineita ja tehokkaita T-soluja samanaikaisesti. Näillä molemmilla tavoitteilla on merkittäviä ja hyvin erilaisia ​​haasteita, ja yksi suuri yhteinen este: HIV-1-genomin valtava plastisuus, eli kyky muuttua ja välttää immuunivasteita. On olemassa tarve kehittää rokotteita, joita voidaan käyttää sekä ennaltaehkäisevästi että terapeuttisesti joko HIV-1:n hankinnan estämiseksi, sen replikaation hallitsemiseksi ilman HAART:ta ja/tai viruksen hävittämiseksi elimistöstä lopulta.

Tässä kliinisessä tutkimuksessa käytetyllä lähestymistavalla pyritään voittamaan HIV-1:n antigeeninen vaihtelu keskittämällä indusoidut T-soluvasteet HIV-1-proteiinien toiminnallisesti säilyneille alueille, joita HIV-1 ei voi muuttaa ilman merkittäviä kustannuksia sen kuntoon. Siten HIVconsv-immunogeeni on kimeerinen proteiini, joka on koottu HIV-1-proteomin 14 konservoituneimmasta alueesta vuorotellen neljän yleisimmän HIV-1-kladin joukossa: A, B, C ja D. HIVconsv:tä koodaava geeni valmistettiin synteettisesti ja insertoitiin kolmeen turvalliseen ei-replikoituvaan rokotevektoriin: plasmidi-DNA pSG2.HIVconsv:n rakentamiseksi, heikennetty simpanssin adenovirus (ChAdV63) ChAdV63.HIVconsv:n rakentamiseksi ja rekombinantti modifioitu vacciniavirus Ankara (MVA) MVVA.HIV-konstruktioon. Nämä kolme vektoria helpottavat immunogeenigeenin kuljettamista isäntäsoluihin, jotka sitten ilmentävät HIVconsv-proteiinia ja käynnistävät sarjan prosesseja, jotka johtavat HIVconsv-peräisten peptidien esittelyyn isännän immuunijärjestelmän soluille ja HIVconsv-spesifisen isännän induktioon. T-soluvasteet.

Vapaaehtoiset saavat rokoteehdokkaat ChAdV63.HIVconsv (C), MVA.HIVconsv (M) ja pSG2.HIVconsv DNA (D) DDDCM-ohjelmassa viikoilla 0, 4, 8, 12 ja 16. CPHPC tai lumelääke annetaan 26 tunnin infuusiona ennen pSG2.HIVconsv-rokotuksia.