Utarmning av serumamyloid P-komponent för att förbättra immunsvaret på DNA-vaccination (HIV-CORE003)

Vaccination är en av medicinens viktigaste landvinningar. Injektion av modifierade bakterier, eller material från dem, inducerar skyddande immunitet mot de infektioner som de orsakar. Framgångsrik immunisering inducerar ett skyddande immunsvar mot speciell komponent(er) av målgrodden, den eller de så kallade immunogenerna. För vissa sjukdomar är immunogenerna inte kända och för andra är de svåra och dyra att producera, transportera och administrera, till exempel måste influensavaccin produceras i miljontals kycklingägg. En mycket attraktiv potentiell lösning är att injicera deoxiribosnukleinsyragenen (DNA) som kodar för immunogenet snarare än själva immunogenet. I denna process, känd som DNA-vaccination, kommer DNA:t in i cellerna, huvudsakligen vid injektionsstället, och får dem att producera immunogenet lokalt i kroppen. DNA-vaccination fungerar bra och stimulerar utmärkt skyddande immunitet mot en mängd olika infektioner, och även vissa cancerformer, hos möss, hästar, hundar, kaniner och grisar. Men hos människor och andra primater, och hos kor och får, är immunsvaret på DNA-vaccination mycket svagt. Trots enorma akademiska och läkemedelsindustriella ansträngningar har orsakerna till detta misslyckande inte förståtts eller övervunnits. Utredarna upptäckte tidigare att ett protein i mänskligt blod, känt som serumamyloid P-komponent (SAP), är det enda normala blodproteinet som binder starkt till DNA. Forskarna har nu funnit att i var och en av de djurarter där DNA-vaccination är effektiv, är detta protein antingen frånvarande eller, om det finns närvarande, binder det endast svagt till DNA. I motsats till detta delar icke-mänskliga primater, kor och får med människor närvaron av SAP-proteiner som binder starkt till DNA. Utredarna tror att bindning av DNA av SAP kan vara ansvarig för att blockera induktion av immunsvar av DNA och att avlägsnande av SAP kan övervinna denna hämning. SAP bidrar till viktiga mänskliga sjukdomar, amyloidos och Alzheimers sjukdom, och utredarna har tidigare utvecklat ett läkemedel, (R)-1-[6-[(R)-2-karboxi-pyrrolidin-1-yl]-6-oxohexanoyl] pyrrolidin-2-karboxylsyra (CPHPC), som säkert tar bort nästan allt SAP från blodet hos människor. Ett annat laboratorium har nyligen rapporterat att närvaron av human SAP hämmar DNA-vaccination hos möss och att denna effekt vänds av utredarens läkemedel, CPHPC. Dessa observationer bekräftar utredarnas hypotes. Utredarna föreslår nu att genomföra den första humana kliniska studien av DNA-vaccination efter SAP-utarmning. Utredarna kommer att mäta immunsvaret på humant immunbristvirus (HIV)-1 DNA-vaccination hos 40 friska vuxna män, och jämföra en grupp där SAP har varit helt uttömd vid tidpunkten för DNA-vaccination och en kontrollgrupp vaccinerad utan SAP-utarmning. Utredarna förutspår att SAP-utarmning vid tidpunkten för DNA-vaccination kommer att förstärka immunsvaret.

Utveckling av ett effektivt, tillgängligt vaccin är det enda realistiska hoppet för att stoppa den humana immunbristvirus typ 1 (HIV-1)/AIDS-epidemin. Helst bör ett sådant vaccin inducera brett neutraliserande antikroppar och effektiva T-celler samtidigt. Båda dessa mål står inför betydande och mycket olika utmaningar, med en stor vägspärr gemensamt: den enorma HIV-1-genomets plasticitet, dvs förmågan att förändra och undkomma immunsvar. Det finns ett behov av att utveckla vacciner som kan användas både profylaktiskt och terapeutiskt för att antingen förhindra förvärv av HIV-1, kontrollera dess replikation utan HAART och/eller slutligen utrota viruset från kroppen helt.

Tillvägagångssättet i denna kliniska studie syftar till att övervinna den antigena variationen av HIV-1 genom att fokusera inducerade T-cellssvar på de funktionellt konserverade regionerna av HIV-1-proteiner, som HIV-1 inte kan förändra utan en betydande kostnad för dess kondition. Sålunda är HIVconsv-immunogenet ett chimärt protein sammansatt från de 14 mest konserverade regionerna av HIV-1-proteomet alternerande bland de fyra vanligaste HIV-1-kladerna: A, B, C och D. Genen som kodar för HIVconsv gjordes syntetiskt och sattes in i tre säkra icke-replikerande vaccinvektorer: plasmid-DNA för att konstruera pSG2.HIVconsv, försvagat schimpansadenovirus (ChAdV63) för att konstruera ChAdV63.HIVconsv och rekombinant modifierat vacciniavirus Ankara (MVA) för att konstruera MVA.HIVconsv. Dessa tre vektorer underlättar leverans av immunogengenen till värdceller, som sedan uttrycker HIVconsv-proteinet och initierar en serie processer som leder till presentationen av HIVconsv-härledda peptider till cellerna i värdimmunsystemet och induktion av den HIVconsv-specifika värden T-cellssvar.

Frivilliga kommer att få vaccinkandidaterna ChAdV63.HIVconsv (C), MVA.HIVconsv (M) och pSG2.HIVconsv DNA (D) i en DDDCM-regim vid veckorna 0, 4, 8, 12 och 16. CPHPC eller placebo ges som infusion 26 timmar före pSG2.HIVconsv-vaccinationerna.