Abreicherung der Serum-Amyloid-P-Komponente zur Verstärkung der Immunantwort auf die DNA-Impfung (HIV-CORE003)

Die Impfung ist eine der wichtigsten Errungenschaften der Medizin. Die Injektion veränderter Keime oder Materialien daraus führt zu einer schützenden Immunität gegen die von ihnen verursachten Infektionen. Eine erfolgreiche Immunisierung induziert eine schützende Immunantwort gegen bestimmte Bestandteile des Zielkeims, die sogenannten Immunogene. Bei einigen Krankheiten sind die Immunogene nicht bekannt und bei anderen sind ihre Herstellung, der Transport und die Verabreichung schwierig und teuer, beispielsweise muss der Grippeimpfstoff in Millionen von Hühnereiern hergestellt werden. Eine sehr attraktive mögliche Lösung besteht darin, das Desoxyribose-Nukleinsäuregen (DNA-Gen) zu injizieren, das das Immunogen kodiert, und nicht das Immunogen selbst. Bei diesem Prozess, der als DNA-Impfung bezeichnet wird, dringt die DNA vor allem an der Injektionsstelle in die Zellen ein und veranlasst diese, das Immunogen lokal im Körper zu produzieren. Die DNA-Impfung funktioniert gut und stimuliert eine hervorragende schützende Immunität gegen eine Vielzahl verschiedener Infektionen und sogar einige Krebsarten bei Mäusen, Pferden, Hunden, Kaninchen und Schweinen. Bei Menschen und anderen Primaten sowie bei Kühen und Schafen ist die Immunantwort auf die DNA-Impfung jedoch sehr schwach. Trotz enormer Anstrengungen in Wissenschaft und Pharmaindustrie wurden die Gründe für dieses Scheitern weder verstanden noch überwunden. Die Forscher hatten zuvor herausgefunden, dass ein Protein im menschlichen Blut, bekannt als Serum-Amyloid-P-Komponente (SAP), das einzige normale Blutprotein ist, das stark an DNA bindet. Die Forscher haben nun herausgefunden, dass bei jeder Tierart, bei der die DNA-Impfung wirksam ist, dieses Protein entweder fehlt oder, falls vorhanden, nur schwach an die DNA bindet. Im Gegensatz dazu verfügen nichtmenschliche Primaten, Kühe und Schafe gemeinsam mit Menschen über das Vorhandensein von SAP-Proteinen, die stark an DNA binden. Die Forscher glauben, dass die Bindung von DNA durch SAP für die Blockierung der Induktion von Immunantworten durch DNA verantwortlich sein könnte und dass die Entfernung von SAP diese Hemmung überwinden könnte. SAP trägt zu wichtigen menschlichen Krankheiten, Amyloidose und Alzheimer-Krankheit bei, und die Forscher haben zuvor ein Medikament entwickelt, (R)-1-[6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxohexanoyl] Pyrrolidin-2-carbonsäure (CPHPC), die beim Menschen nahezu das gesamte SAP sicher aus dem Blut entfernt. Ein anderes Labor hat kürzlich berichtet, dass das Vorhandensein von menschlichem SAP die DNA-Impfung bei Mäusen hemmt und dass dieser Effekt durch das Forschermedikament CPHPC umgekehrt wird. Diese Beobachtungen bestätigen die Hypothese der Forscher. Die Forscher schlagen nun vor, die erste klinische Studie am Menschen zur DNA-Impfung nach SAP-Depletion durchzuführen. Die Forscher werden die Immunantworten auf die DNA-Impfung gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV)-1 bei 40 gesunden erwachsenen Männern messen und dabei eine Gruppe vergleichen, in der SAP zum Zeitpunkt der DNA-Impfung vollständig erschöpft war, und eine Kontrollgruppe, die ohne SAP-Erschöpfung geimpft wurde. Die Forscher gehen davon aus, dass die SAP-Depletion zum Zeitpunkt der DNA-Impfung die Immunantwort verstärken wird.

Die Entwicklung eines wirksamen, zugänglichen Impfstoffs ist die einzige realistische Hoffnung, die Epidemie des humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1)/AIDS zu stoppen. Idealerweise sollte ein solcher Impfstoff gleichzeitig breit neutralisierende Antikörper und wirksame T-Zellen induzieren. Beide Ziele stehen vor erheblichen und sehr unterschiedlichen Herausforderungen, denen eines gemeinsam ist: die enorme Plastizität des HIV-1-Genoms, d. h. die Fähigkeit, sich zu verändern und Immunreaktionen zu entgehen. Es besteht Bedarf an der Entwicklung von Impfstoffen, die sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch eingesetzt werden können, um entweder die Ansteckung mit HIV-1 zu verhindern, seine Replikation ohne HAART zu kontrollieren und/oder das Virus schließlich vollständig aus dem Körper auszurotten.

Der in dieser klinischen Studie verfolgte Ansatz zielt darauf ab, die antigenische Variation von HIV-1 zu überwinden, indem induzierte T-Zell-Reaktionen auf die funktionell konservierten Regionen von HIV-1-Proteinen konzentriert werden, die HIV-1 nicht ohne erhebliche Einbußen bei seiner Fitness verändern kann. Somit ist das HIVconsv-Immunogen ein chimäres Protein, das aus den 14 am stärksten konservierten Regionen des HIV-1-Proteoms zusammengesetzt ist und zwischen den vier häufigsten HIV-1-Kladen abwechselt: A, B, C und D. Das für HIVconsv kodierende Gen wurde synthetisch hergestellt und wurde in drei sichere, nicht replizierende Impfstoffvektoren eingefügt: Plasmid-DNA zur Konstruktion von pSG2.HIVconsv, abgeschwächtes Schimpansen-Adenovirus (ChAdV63) zur Konstruktion von ChAdV63.HIVconsv und rekombinant modifiziertes Vacciniavirus Ankara (MVA) zur Konstruktion von MVA.HIVconsv. Diese drei Vektoren erleichtern die Abgabe des Immunogen-Gens an Wirtszellen, die dann das HIVconsv-Protein exprimieren und eine Reihe von Prozessen initiieren, die zur Präsentation von HIVconsv-abgeleiteten Peptiden an die Zellen des Wirtsimmunsystems und zur Induktion des HIVconsv-spezifischen Wirts führen T-Zell-Reaktionen.

Freiwillige erhalten die Impfstoffkandidaten ChAdV63.HIVconsv (C), MVA.HIVconsv (M) und pSG2.HIVconsv-DNA (D) in einem DDDCM-Regime in den Wochen 0, 4, 8, 12 und 16. CPHPC oder Placebo wird 26 Stunden vor den pSG2.HIVconsv-Impfungen als Infusion verabreicht.