DNA 백신 접종에 대한 면역 반응을 향상시키기 위한 혈청 Amyloid P 성분의 고갈 (HIV-CORE003)

예방 접종은 의학의 가장 중요한 성과 중 하나입니다. 변형된 세균 또는 그 물질의 주입은 그들이 유발하는 감염에 대한 보호 면역을 유도합니다. 성공적인 면역화는 표적 세균의 특정 성분(들), 소위 면역원(들)에 대한 보호 면역 반응을 유도합니다. 일부 질병의 경우 면역원이 알려져 있지 않으며 다른 질병의 경우 생산, 운송 및 관리가 어렵고 비용이 많이 듭니다. 예를 들어 인플루엔자 백신은 수백만 개의 계란에서 생산되어야 합니다. 매우 매력적인 잠재적 솔루션은 면역원 자체가 아닌 면역원을 암호화하는 디옥시리보스 핵산(DNA) 유전자를 주입하는 것입니다. DNA 백신 접종으로 알려진 이 과정에서 DNA는 주로 주사 부위에서 세포로 들어가 신체 내에서 국소적으로 면역원을 생성하도록 합니다. DNA 백신 접종은 잘 작동하며 생쥐, 말, 개, 토끼 및 돼지의 다양한 감염 및 일부 암에 대한 탁월한 보호 면역을 자극합니다. 그러나 인간과 다른 영장류, 소와 양의 경우 DNA 백신 접종에 대한 면역 반응이 매우 미약합니다. 엄청난 학계 및 제약 산업의 노력에도 불구하고 이러한 실패의 원인을 이해하거나 극복하지 못했습니다. 연구자들은 이전에 혈청 아밀로이드 P 성분(SAP)으로 알려진 인간 혈액의 단백질이 DNA에 강하게 결합하는 유일한 정상적인 혈액 단백질이라는 것을 발견했습니다. 연구자들은 이제 DNA 백신접종이 효과적인 각 동물 종에서 이 단백질이 없거나 존재하더라도 DNA에 약하게만 결합한다는 것을 발견했습니다. 대조적으로 인간이 아닌 영장류, 소 및 양은 DNA에 강하게 결합하는 SAP 단백질의 존재를 인간과 공유합니다. 연구자들은 SAP에 의한 DNA 결합이 DNA에 의한 면역 반응의 유도를 차단하는 원인이 될 수 있으며 SAP 제거가 이러한 억제를 극복할 수 있다고 믿습니다. SAP는 중요한 인간 질병, 아밀로이드증 및 알츠하이머병에 기여하며 연구자들은 이전에 (R)-1-[6-[(R)-2-카르복시-피롤리딘-1-일]-6-옥소헥사노일]이라는 약물을 개발했습니다. CPHPC(pyrrolidine-2-carboxylic acid)는 사람의 혈액에서 거의 모든 SAP를 안전하게 제거합니다. 또 다른 실험실은 최근 인간 SAP의 존재가 생쥐의 DNA 백신 접종을 억제하고 이 효과가 조사 약물인 CPHPC에 의해 역전된다고 보고했습니다. 이러한 관찰은 연구자의 가설을 확인합니다. 조사관은 이제 SAP 고갈 후 DNA 백신 접종에 대한 최초의 인간 임상 연구를 수행할 것을 제안합니다. 연구자들은 건강한 성인 남성 40명을 대상으로 인간 면역결핍 바이러스(HIV)-1 DNA 백신 접종에 대한 면역 반응을 측정하여 DNA 백신 접종 시 SAP가 완전히 고갈된 그룹과 SAP 고갈 없이 백신을 접종한 대조군을 비교합니다. 연구자들은 DNA 백신 접종 시 SAP 고갈이 면역 반응을 강화할 것이라고 예측합니다.

효과적이고 접근 가능한 백신의 개발은 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1)/AIDS 전염병을 멈출 수 있는 유일한 현실적인 희망입니다. 이상적으로는 그러한 백신은 광범위하게 중화하는 항체와 효과적인 T 세포를 동시에 유도해야 합니다. 이 두 가지 목표는 실질적이고 매우 다른 도전에 직면해 있으며 한 가지 주요 장애물은 공통적입니다. 바로 거대한 HIV-1 게놈 가소성, 즉 면역 반응을 변경하고 피할 수 있는 능력입니다. HIV-1 획득을 방지하고, HAART 없이 복제를 제어하고/하거나 궁극적으로 신체에서 바이러스를 완전히 박멸하기 위해 예방적 및 치료적으로 사용될 수 있는 백신을 개발할 필요가 있습니다.

이 임상 연구에서 취한 접근법은 HIV-1 단백질의 기능적으로 보존된 영역에 유도된 T 세포 반응을 집중시킴으로써 HIV-1의 항원 변이를 극복하는 것을 목표로 합니다. 따라서, HIVconsv 면역원은 4개의 가장 일반적인 HIV-1 클레이드(A, B, C 및 D) 사이에서 번갈아 나타나는 HIV-1 프로테옴의 가장 보존된 14개 영역으로부터 조립된 키메라 단백질이다. HIVconsv를 코딩하는 유전자는 합성적으로 만들어졌으며 3개의 안전한 비복제 백신 벡터: pSG2.HIVconsv를 구성하기 위한 플라스미드 DNA, ChAdV63.HIVconsv를 구성하기 위한 약독화 침팬지 아데노바이러스(ChAdV63) 및 MVA.HIVconsv를 구성하기 위한 재조합 변형 백시니아 바이러스 앙카라(MVA)에 삽입되었습니다. 이 세 가지 벡터는 면역원 유전자를 숙주 세포로 전달하는 것을 촉진하며, 숙주 세포는 HIVconsv 단백질을 발현하고 일련의 과정을 시작하여 숙주 면역 체계의 세포에 HIVconsv 유래 펩티드를 제시하고 HIVconsv 특이 숙주를 유도합니다. T 세포 반응.

자원봉사자는 0, 4, 8, 12 및 16주차에 DDDCM 요법에서 백신 후보 ChAdV63.HIVconsv(C), MVA.HIVconsv(M) 및 pSG2.HIVconsv DNA(D)를 받게 됩니다. CPHPC 또는 위약은 pSG2.HIVconsv 백신 접종 전 26시간 주입으로 제공됩니다.