Agotamiento del componente sérico de amiloide P para mejorar la respuesta inmunitaria a la vacunación con ADN (HIV-CORE003)

La vacunación es uno de los logros más importantes de la medicina. La inyección de gérmenes modificados, o materiales derivados de ellos, induce una inmunidad protectora contra las infecciones que causan. La inmunización exitosa induce una respuesta inmunitaria protectora contra componente(s) particular(es) del germen diana, los llamados inmunógeno(s). Para algunas enfermedades, los inmunógenos no se conocen y para otras son difíciles y costosos de producir, transportar y administrar, por ejemplo, la vacuna contra la influenza debe producirse en millones de huevos de gallina. Una solución potencial muy atractiva es inyectar el gen del ácido nucleico de desoxirribosa (ADN) que codifica el inmunógeno en lugar del inmunógeno mismo. En este proceso, conocido como vacunación con ADN, el ADN ingresa a las células, predominantemente en el lugar de la inyección, y hace que produzcan el inmunógeno localmente dentro del cuerpo. La vacunación con ADN funciona bien y estimula una excelente inmunidad protectora contra una variedad de infecciones diferentes, e incluso algunos tipos de cáncer, en ratones, caballos, perros, conejos y cerdos. Pero en humanos y otros primates, y en vacas y ovejas, la respuesta inmune a la vacunación con ADN es muy débil. A pesar de los enormes esfuerzos académicos y de la industria farmacéutica, las razones de este fracaso no se han entendido ni superado. Los investigadores descubrieron previamente que una proteína en la sangre humana, conocida como componente P amiloide sérico (SAP), es la única proteína sanguínea normal que se une fuertemente al ADN. Los investigadores ahora han descubierto que, en cada una de las especies animales en las que la vacunación con ADN es efectiva, esta proteína está ausente o, si está presente, se une débilmente al ADN. Por el contrario, los primates no humanos, las vacas y las ovejas comparten con los humanos la presencia de proteínas SAP que se unen fuertemente al ADN. Los investigadores creen que la unión del ADN con SAP puede ser responsable del bloqueo de la inducción de respuestas inmunitarias por parte del ADN y que la eliminación de SAP puede superar esta inhibición. SAP contribuye a importantes enfermedades humanas, amiloidosis y enfermedad de Alzheimer, y los investigadores desarrollaron previamente un fármaco, (R)-1-[6-[(R)-2-carboxi-pirrolidin-1-il]-6-oxohexanoil] ácido pirrolidina-2-carboxílico (CPHPC), que elimina de manera segura casi todo el SAP de la sangre en humanos. Otro laboratorio ha informado recientemente que la presencia de SAP humano inhibe la vacunación de ADN en ratones y que este efecto es revertido por el fármaco de los investigadores, CPHPC. Estas observaciones confirman la hipótesis de los investigadores. Los investigadores ahora proponen realizar el primer estudio clínico en humanos de vacunación con ADN después del agotamiento de SAP. Los investigadores medirán las respuestas inmunitarias a la vacunación con ADN del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1 en 40 hombres adultos sanos, comparando un grupo en el que el SAP se había agotado por completo en el momento de la vacunación con ADN y un grupo de control vacunado sin el agotamiento de SAP. Los investigadores predicen que el agotamiento de SAP en el momento de la vacunación con ADN mejorará la respuesta inmunitaria.

El desarrollo de una vacuna eficaz y accesible es la única esperanza realista para detener la epidemia del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)/SIDA. Idealmente, tal vacuna debería inducir anticuerpos ampliamente neutralizantes y células T efectivas al mismo tiempo. Ambos objetivos enfrentan desafíos sustanciales y muy diferentes, con un obstáculo importante en común: la enorme plasticidad del genoma del VIH-1, es decir, la capacidad de cambiar y escapar de las respuestas inmunitarias. Existe la necesidad de desarrollar vacunas que puedan usarse tanto de forma profiláctica como terapéutica para prevenir la adquisición del VIH-1, controlar su replicación sin HAART y/o finalmente erradicar completamente el virus del cuerpo.

El enfoque adoptado en este estudio clínico tiene como objetivo superar la variación antigénica del VIH-1 al enfocar las respuestas de células T inducidas en las regiones conservadas funcionalmente de las proteínas del VIH-1, que el VIH-1 no puede cambiar sin un costo significativo para su estado físico. Por lo tanto, el inmunógeno HIVconsv es una proteína quimérica ensamblada a partir de las 14 regiones más conservadas del proteoma del VIH-1 que se alternan entre los cuatro clados más comunes del VIH-1: A, B, C y D. El gen que codifica HIVconsv se hizo sintéticamente y se insertó en tres vectores de vacuna seguros que no se replican: ADN plasmídico para construir pSG2.HIVconsv, adenovirus de chimpancé atenuado (ChAdV63) para construir ChAdV63.HIVconsv y virus vaccinia recombinante modificado Ankara (MVA) para construir MVA.HIVconsv. Estos tres vectores facilitan la entrega del gen del inmunógeno en las células huésped, que luego expresan la proteína HIVconsv e inician una serie de procesos que conducen a la presentación de péptidos derivados de HIVconsv a las células del sistema inmunitario del huésped y la inducción del huésped específico de HIVconsv. Respuestas de células T.

Los voluntarios recibirán las vacunas candidatas ChAdV63.HIVconsv (C), MVA.HIVconsv (M) y pSG2.HIVconsv DNA (D) en un régimen DDDCM en las semanas 0, 4, 8, 12 y 16. CPHPC o placebo se administra mediante infusión 26 horas antes de las vacunas pSG2.HIVconsv.