A szérum amiloid P komponensének kimerülése a DNS-oltásra adott immunválasz fokozása érdekében (HIV-CORE003)
Véletlenszerű, kettős-vak, placebo-kontrollos I/IIa fázisú vizsgálat a szérum amiloid P komponens (SAP) kimerülésének a DNS-oltásra adott immunválaszra gyakorolt hatásának vizsgálatára egészséges férfi önkéntesekben
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
A védőoltás az orvostudomány egyik legfontosabb vívmánya. A módosított csírák vagy az azokból származó anyagok befecskendezése védő immunitást vált ki az általuk okozott fertőzésekkel szemben. A sikeres immunizálás védő immunválaszt indukál a célcsíra adott komponense(i), az úgynevezett immunogén(ek) ellen. Egyes betegségek esetében az immunogének nem ismertek, mások esetében pedig nehéz és költséges előállítani, szállítani és beadni, például az influenza elleni vakcinát több millió csirketojásban kell előállítani. Nagyon vonzó lehetséges megoldás az immunogént kódoló dezoxiribóz nukleinsav (DNS) gén befecskendezése, nem pedig magát az immunogént. Ebben a DNS-oltásnak nevezett folyamatban a DNS bejut a sejtekbe, főleg az injekció beadásának helyén, és helyileg, a szervezetben immunogént termel. A DNS-oltás jól működik, és kiváló védekező immunitást serkent számos különböző fertőzéssel, sőt bizonyos rákos megbetegedésekkel szemben egerekben, lovakban, kutyákban, nyulakban és sertésekben. De az embereknél és más főemlősöknél, valamint teheneknél és juhoknál a DNS-oltásra adott immunválasz nagyon gyenge. A hatalmas tudományos és gyógyszeripari erőfeszítések ellenére ennek a kudarcnak az okait nem sikerült megérteni vagy leküzdeni. A kutatók korábban felfedezték, hogy a szérum amiloid P komponensként (SAP) ismert fehérje az emberi vérben az egyetlen normális vérfehérje, amely erősen kötődik a DNS-hez. A kutatók most azt találták, hogy minden olyan állatfajban, amelyeknél a DNS-oltás hatékony, ez a fehérje vagy hiányzik, vagy ha jelen van, csak gyengén kötődik a DNS-hez. Ezzel szemben a nem humán főemlősök, tehenek és birkák az emberrel osztoznak az SAP fehérjék jelenlétében, amelyek erősen kötődnek a DNS-hez. A kutatók úgy vélik, hogy a DNS SAP általi megkötése felelős lehet a DNS által kiváltott immunválasz gátlásáért, és az SAP eltávolítása legyőzheti ezt a gátlást. Az SAP hozzájárul a fontos emberi betegségekhez, az amiloidózishoz és az Alzheimer-kórhoz, és a kutatók korábban kifejlesztettek egy gyógyszert, az (R)-1-[6-[(R)-2-karboxi-pirrolidin-1-il]-6-oxohexanoil]-ot. pirrolidin-2-karbonsav (CPHPC), amely biztonságosan eltávolítja szinte az összes SAP-t az emberi vérből. Egy másik laboratórium nemrégiben arról számolt be, hogy a humán SAP jelenléte gátolja a DNS-oltást egerekben, és ezt a hatást megfordítja a vizsgáló gyógyszer, a CPHPC. Ezek a megfigyelések megerősítik a kutatók hipotézisét. A kutatók most azt javasolják, hogy végezzék el az első humán klinikai vizsgálatot a DNS-oltásról az SAP kimerülése után. A kutatók 40 egészséges felnőtt férfiban fogják mérni a humán immundeficiencia vírus (HIV)-1 DNS-oltásra adott immunválaszt, összehasonlítva egy olyan csoportot, amelyben az SAP a DNS-oltás időpontjában teljesen kimerült, és egy kontrollcsoportot, amelyet SAP-kimerülés nélkül oltottak be. A kutatók azt jósolják, hogy az SAP kimerülése a DNS-oltás idején fokozza az immunválaszt.
Egy hatékony, hozzáférhető vakcina kifejlesztése az egyetlen reális remény az 1-es típusú humán immunhiány vírus (HIV-1)/AIDS-járvány megállítására. Ideális esetben egy ilyen vakcinának egyidejűleg széles körben semlegesítő antitesteket és hatékony T-sejteket kell indukálnia. Mindkét cél jelentős és nagyon eltérő kihívásokkal néz szembe, és egyetlen fő útakadály közös: a HIV-1 genom óriási plaszticitása, azaz a képesség, hogy megváltoztassuk és elkerüljük az immunválaszokat. Szükség van olyan vakcinák kifejlesztésére, amelyek profilaktikusan és terápiásan egyaránt alkalmazhatók a HIV-1 megszerzésének megakadályozására, replikációjának szabályozására HAART nélkül és/vagy végső soron a vírus teljes kiirtására a szervezetből.
Az ebben a klinikai vizsgálatban alkalmazott megközelítés célja a HIV-1 antigén variációjának leküzdése azáltal, hogy az indukált T-sejtes válaszokat a HIV-1 fehérjék funkcionálisan konzervált régióira összpontosítja, amelyeket a HIV-1 nem tud megváltoztatni anélkül, hogy az alkalmassága jelentős költséggel járna. Így a HIVconsv immunogén egy kiméra fehérje, amely a HIV-1 proteom 14 legkonzerváltabb régiójából áll össze, felváltva a négy leggyakoribb HIV-1 klád között: A, B, C és D. A HIVconsv-t kódoló gént szintetikusan állítottuk elő és három biztonságos, nem replikálódó vakcinavektorba inszertáltuk: a plazmid DNS-be a pSG2.HIVconsv, az attenuált csimpánz adenovírus (ChAdV63) a ChAdV63.HIVconsv és a rekombináns módosított vacciniavírus Ankara (MVA) az MvVA.HIV létrehozásához. Ez a három vektor megkönnyíti az immunogén gén bejutását a gazdasejtekbe, amelyek azután a HIVconsv fehérjét expresszálják, és olyan folyamatok sorozatát indítják el, amelyek a HIVconsv-eredetű peptidek bemutatásához vezetnek a gazdaszervezet immunrendszerének sejtjeiben, és a HIVconsv-specifikus gazdaszervezet indukciójához vezetnek. T sejt válaszok.
Az önkéntesek megkapják a ChAdV63.HIVconsv (C), MVA.HIVconsv (M) és pSG2.HIVconsv DNS (D) vakcinajelölteket DDDCM-kezelésben a 0., 4., 8., 12. és 16. héten. A CPHPC-t vagy a placebót 26 órás infúzióban adják be a pSG2.HIVconsv vakcinázás előtt.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
England
-
London, England, Egyesült Királyság, NW3 2PF
- National Amyloidosis Centre
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Egészséges hímek, kórtörténet, fizikális vizsgálat és laboratóriumi vizsgálatok alapján.
- A szűrés napján legalább 18 éves, és az első oltás napján legfeljebb 50 éves.
- Hajlandó betartani a protokoll követelményeit, és a vizsgálat tervezett időtartamára rendelkezésre áll nyomon követésre.
- A vezető nyomozó (CI) vagy megbízott véleménye szerint az önkéntes megértette a közölt információkat, és képes írásos beleegyezését adni, amely magában foglalja a hozzájárulási űrlapon felsorolt követelmények és korlátozások betartását.
- Hajlandó HIV-1 szűrésnek, HIV-1 tanácsadásnak és HIV-1 teszt eredményének megszerzésére.
- Ha heteroszexuálisan aktív férfi; hajlandó hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni az első oltás napjától az utolsó oltást követő hat hétig.
- A vizsgálat ideje alatt hajlandó lemondani a véradásról.
Kizárási kritériumok:
- Egyik sem.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Megelőzés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Négyszeres
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: CPHPC
CPHPC infúzió 26 órán keresztül az SAP kimerítésére a 0., 4. és 8. héten. pSG2.HIVconsv DNS vakcina 4 mg a 0., 4. és 8. héten 24 órás CPHPC infúzió után. ChAdV63.HIVconsv emlékeztető vakcina 5 x 10^10 vp a 12. héten. MVA.HIVconsv emlékeztető vakcina 2 x 10^8 pfu a 20. héten |
pSG2.HIVconsv DNS 4 mg a 0., 4. és 8. héten.
ChAdV63.HIVconsv 5 x 10^10 vp a 12. héten.
MVA.HIVconsv 2 x 10^8 pfu a 20. héten
40 mg CPHPC IV infúzió 26 órán keresztül a 0., 4. és 8. héten, amely során a pSG2.HIVconsv-t 24 óra elteltével adják be.
Más nevek:
|
|
Placebo Comparator: 0,9 tömeg/térfogat%-os sóoldat
Placebo (normál sóoldat) infúzió 26 órán keresztül a 0., 4. és 8. héten. pSG2.HIVconsv DNS vakcina 4 mg a 0., 4. és 8. héten 24 órás placebo infúzió után. ChAdV63.HIVconsv emlékeztető vakcina 5 x 10^10 vp a 12. héten. MVA.HIVconsv emlékeztető vakcina 2 x 10^8 pfu a 20. héten |
pSG2.HIVconsv DNS 4 mg a 0., 4. és 8. héten.
ChAdV63.HIVconsv 5 x 10^10 vp a 12. héten.
MVA.HIVconsv 2 x 10^8 pfu a 20. héten
Placebo IV infúzió 26 órán keresztül a 0., 4. és 8. héten, amely során a pSG2.HIVconsv-t 24 óra elteltével adják be.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
vakcinabiztonság (az önkéntesek aránya, akiknél 3. vagy 4. fokozatú helyi reakció/3. vagy 4. fokozatú szisztémás reakció alakul ki)
Időkeret: 20 hét
|
Azon önkéntesek aránya, akiknél 3. vagy 4. fokozatú helyi reakció alakul ki.
Azon önkéntesek aránya, akiknél 3. vagy 4. fokozatú szisztémás reakció alakul ki.
|
20 hét
|
|
vakcina immunogenitása (a T-sejtes válaszokat kezdetben interferon-gamma enzimhez kötött immunpont vizsgálattal határozzák meg)
Időkeret: 20 hét
|
A T-sejtes válaszokat kezdetben interferon-gamma enzimhez kötött immunpont vizsgálattal határozzuk meg.
|
20 hét
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Julian D Gillmore, MBBS, University College, London
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- HIV-CORE003
- 2012-004052-11 (EudraCT szám)
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .