白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨治疗韩国转移性胰腺导管腺癌患者
评估 Nab-紫杉醇加吉西他滨在韩国转移性胰腺导管腺癌患者中的安全性和有效性的 2 期研究
研究概览
详细说明
临床前研究表明，nab-paclitaxel 可能在使肿瘤对化疗药物敏感方面发挥作用，并在与吉西他滨联合使用时特别增加抗肿瘤疗效。 虽然协同作用的作用机制尚不清楚，但临床前研究已经产生了假设模型。 一种假设是基质屏障的重塑和弱化，使化疗药物能够更好地接近肿瘤细胞。 削弱肿瘤-基质屏障对于以致密基质为特征的癌症（例如胰腺癌）尤为重要。 在具有原发性患者来源的胰腺肿瘤异种移植物的小鼠中，白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨与单独吉西他滨相比，导致肿瘤消退增加，并耗尽了促结缔组织增生基质，如在治疗 4 周后观察到的 1 型胶原纤维密度较低、杂乱无章、一缕缕。 在这项研究中，当将白蛋白结合型紫杉醇添加到吉西他滨后，吉西他滨的瘤内浓度在治疗 5 天后增加了 2.8 倍。 据推测，白蛋白结合型紫杉醇可能在减少致密基质中发挥作用，并且可能有助于增加肿瘤内吉西他滨的摄取。 在胰腺癌基因工程小鼠模型中进行的其他临床前研究表明，白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨的共同给药也表明，在治疗 8 天后，肿瘤消退并增加了瘤内吉西他滨水平。 观察到肿瘤上皮细胞发生凋亡；然而，在这个短期治疗模型中，基质成分或胶原蛋白密度没有变化。 瘤内吉西他滨水平的增加归因于白蛋白结合型紫杉醇显着降低主要吉西他滨代谢酶胞苷脱氨酶。 最后，最近一项针对接受新辅助白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨治疗的可切除胰腺癌受试者的临床研究显示纤维化胶原基质减少，进一步支持白蛋白结合型紫杉醇的基质活性机制。
在临床 1/2 期剂量范围研究（CA040，NCT003980860）中，白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨（CA040，NCT003980860）的抗肿瘤活性和耐受性在之前未接受过转移性胰腺癌治疗的患者中确定。 进一步研究的最大耐受剂量和推荐剂量确定为 125 mg/m2 白蛋白结合型紫杉醇联合 1000 mg/m2 吉西他滨。
在随后纳入 861 名转移性胰腺癌患者的随机国际 3 期研究（MPACT、CA046、NCT00394251）中，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨在 OS 和无进展生存期 (PFS) 方面表现出具有临床意义、具有统计学意义的显着改善。 意向治疗人群的中位 OS（主要终点）为 8.5 个月（95% CI = 7.89-9.53） 白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨与 6.7 个月相比 (95 % CI = 6.01-7.23) 使用吉西他滨，p < 0.0001，HR = 0.72 (95% CI = 0.617-0.835)。 白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨组的长期生存率与吉西他滨单药相比有所改善，1 年增加 59%（35% 对 22%），2 年增加一倍（9% 对 4%）。 次要终点（PFS、总反应率 [ORR]）和所有其他疗效终点显示白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨具有一致的、统计学上显着的改善，支持 OS 主要分析的结果。 具体而言，PFS（通过独立审查）为 5.5 个月（95% CI = 4.47-5.95） 对比 3.7 个月（95% CI = 3.61-4.04） 在 nab-紫杉醇/吉西他滨组与吉西他滨单独组中，分别为 p < 0.0001；心率=0.69； 95% CI = 0.581-0.821）。 PFS 的改善对应于白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨的进展或死亡风险降低 31%。 此外，在这项针对转移性不可切除胰腺癌的研究中，联合治疗组的受试者接受治疗的时间长于接受吉西他滨单药治疗的受试者，这表明疾病有所改善且治疗可耐受。 观察结果证实了给药方案的适用性，即大多数患者不需要减少剂量，并且 71% 的白蛋白结合型紫杉醇剂量以 125 mg/m2 的起始剂量给药。 两种方案的安全性与之前的报告一致。 严重危及生命的毒性没有增加； AE 是可接受的和可管理的。 两个治疗组之间最显着的毒性差异是周围神经病变，它是累积的并且随着剂量延迟和减少而迅速可逆，以及中性粒细胞减少，这可以通过剂量延迟和剂量减少来控制。 脓毒症和肺炎的增量风险通过协议修正案进行管理，以提高认识，并进行早期诊断和治疗以降低致命结果的风险。 自上述 MPACT 研究初步分析以来，截止日期为 2013 年 5 月的更新 OS 表明白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨的获益持续改善，中位月数分别为 8.7 个月和 6.6 个月。 与单用吉西他滨相比，更新后的生存率在第 1 年（35% 对 22%）、第 2 年（10% 对 5%）和第 3 年（4% 对 0%）也显着有利于 nab-紫杉醇加吉西他滨。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Busan、大韩民国
- Dong-A University Hospital
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Gyeongsang、大韩民国
- Gyeongsang National University Hospital
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Seongnam-si、大韩民国
- CHA Bundang Medical Center
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Seoul、大韩民国
- Seoul National University Hospital
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Seoul、大韩民国
- Asan Medical Center
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Seoul、大韩民国、06351
- Samsung Medical Center
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Seoul、大韩民国
- Catholic University of Korea, Seoul St. Mary's Hospital
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Seoul、大韩民国
- Severance hospital, Yonsei Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 经组织学或细胞学证实的转移性胰腺导管腺癌（胰岛细胞肿瘤或神经内分泌癌除外）
- 签署知情同意书时年满 18 岁
- 心电图 0-1
- 根据 recist v1.1 至少有一个可测量的损伤
- 先前没有用于治疗转移性胰腺癌的姑息性化疗（如果在入组前至少 6 个月接受过治疗，则允许在辅助环境中使用 5-FU 或吉西他滨作为放射增敏剂进行先前治疗）。
- BM功能充足：ANC≥1.5×109/L；血小板计数≥100,000/mm2（100×109/L）；血红蛋白（Hb）≥9 g/dL。
- 足够的肝肾功能（入组前 ≤14 天获得）：AST (SGOT)、ALT (SGPT) ≤2.5 × 正常范围上限 (ULN)，除非明确存在肝转移，否则允许 ≤5 × ULN ;总胆红素 1.5 ≤ ULN；血清肌酐在正常范围内或计算清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 平方米
- 白蛋白水平 ≥ 3 g/dl
- 在第 1 周期第 1 天之前，受试者应无黄疸症状
- 在参与任何研究相关活动之前签署知情同意书 (ICF) 的受试者。
育龄女性 (FCBP)（定义为性成熟女性，其 (1) 未接受子宫切除术 [手术切除子宫] 或双侧卵巢切除术 [手术切除双侧卵巢] 或 (2) 未自然绝经至少连续 24 个月[即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经]）必须：
- 要么承诺真正的禁欲，要么同意在 IP 期间使用 2 种医生批准的避孕方法（口服、注射或植入式激素避孕药；输卵管结扎术；宫内节育器；含杀精剂的屏障避孕药；或输精管结扎术的伴侣）；最后一次 IP 给药后 3 个月；和
- 筛查时血清妊娠试验 (β-hCG) 结果为阴性
- 男性受试者在参与研究期间与怀孕女性或有生育能力的女性发生性接触时、剂量中断期间以及 IP 停药后 6 个月内必须实行真正的禁欲或同意使用安全套，即使他已经成功地进行了输精管切除术
- 受试者能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
排除标准：
- 对象已知有症状的脑转移。
- 最近5年恶性肿瘤史。
- 哺乳期或怀孕的女性
- 使用塑料胆管支架的患者（允许使用金属胆管支架。）
- 受试者患有需要全身治疗的活动性、不受控制的细菌、病毒或真菌感染。
- 受试者有已知的 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎历史或活动性感染史。
- 在本研究的第 1 周期第 1 天治疗之前，受试者在 4 周内接受过大手术。
- 最近经历过心肌梗塞的受试者，包括严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、未控制的高血压、临床上显着的心律失常或临床上显着的心电图 (ECG) 异常、显着或未控制的心血管疾病 CHF 以及脑血管意外或短暂性在过去的一年中发生过缺血性发作或癫痫发作。
- 受试者对任何研究药物有过敏或超敏反应史
- 有结缔组织病史（如狼疮、硬皮病、结节性动脉炎）的受试者。
- 有间质性肺病史的受试者
- 入组前 5 年内的任何其他恶性肿瘤，经过充分治疗的前列腺原位癌（格里森评分 ≤ 7）、宫颈癌、子宫癌或非黑色素瘤性皮肤癌（所有治疗均应在入组前 6 个月完成）除外报名）。
- 患者有 > 1 级预先存在的周围神经病变（根据 CTCAE）
- 受试者有涉及任何主要器官系统的严重医疗风险因素，或严重的精神疾病，这可能危及受试者的安全或研究数据的完整性。
- 受试者参加了任何其他临床方案或调查试验，可能会干扰研究程序的介入剂或评估。
- 受试者不愿意或不能遵守研究程序
- 任何会妨碍受试者参与研究的重大医疗状况、实验室异常或精神疾病。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：nab-紫杉醇联合吉西他滨
nab-紫杉醇联合吉西他滨 nab-紫杉醇 125mg/m2 联合吉西他滨 1000mg/m2 第 1 天，每 4 周 8-15 次。
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nab-紫杉醇 125mg/m2 D1，每 4 周 8 15 次。
其他名称：
吉西他滨 1000mg/m2 D1, 8 15 每 4 周一次。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期（PFS）
大体时间：4个月
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该研究的主要终点是无进展生存期（PFS），定义为进展或死亡的时间，以先到者为准。
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4个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期（OS）
大体时间：4个月
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存活率将被测量为从第一次化疗的第一天到死亡日期的时间。
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4个月
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反应速度
大体时间：4个月
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反应的百分比是完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 被定义为维持的时期。
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4个月
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疾病控制率
大体时间：4个月
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在抗癌药物临床试验中对治疗干预达到完全反应、部分反应和疾病稳定的晚期或转移性癌症患者的百分比
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4个月
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毒性（美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准（CTCAE，版本 4.0）
大体时间：4个月
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通过不良事件 (AE) 和实验室结果衡量的毒性。
根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准（CTCAE，版本 4.0）当前有效的次要版本，将根据受试者的症状对 AE 的严重性/强度进行分级
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4个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肿瘤标志物（CA19-9测试）
大体时间：4个月
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通过 CA19-9 测试测量的肿瘤标志物。
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4个月
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生活质量问卷
大体时间：4个月
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将使用 EORTC-QLQ-30 和 EORTC QLQ-PAN26 问卷评估白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨的生活质量。
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4个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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