Nab-pacliatxel Plus gemsitabiini korealaisilla potilailla, joilla on metastasoitunut haimatiehyen adenokarsinooma

Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että nab-paklitakselilla voi olla rooli kasvaimen herkistymisessä kemoterapeuttisille aineille ja se lisää erityisesti kasvainten vastaista tehoa yhdistettynä gemsitabiiniin. Vaikka synergian vaikutusmekanismi on epäselvä, prekliiniset tutkimukset ovat luoneet hypoteettisia malleja. Yksi hypoteesi on stroomaesteen uudistuminen ja heikkeneminen, mikä mahdollistaa kemoterapeuttisten aineiden paremman pääsyn kasvainsoluihin. Kasvain-stroomasteen heikentäminen on erityisen tärkeää syövässä, jolle on ominaista tiheä strooma, kuten haimasyövässä. Hiirillä, joilla oli ensisijaisesti potilaasta peräisin olevia haimakasvaimen ksenografteja, nab-paklitakseli plus gemsitabiini verrattuna pelkkään gemsitabiiniin johti kasvaimen regression lisääntymiseen ja heikensi desmoplastista stroomaa, mikä havaittiin tyypin 1 kollageenisäikeiden vähemmän tiheissä, epäjärjestyneissä säikeissä 4 viikon hoidon jälkeen. Tässä tutkimuksessa gemsitabiinin intratumoraalinen pitoisuus kasvoi 2,8-kertaiseksi 5 päivän hoidon jälkeen, kun nab-paklitakselia lisättiin gemsitabiiniin. Oletuksena oli, että nab-paklitakselilla voi olla rooli tiheän strooman vähentämisessä ja se on saattanut osaltaan lisätä kasvaimensisäistä gemsitabiinin sisäänottoa. Prekliiniset lisätutkimukset geneettisesti muokatulla haiman adenokarsinooman hiirimallilla, nab-paklitakselin ja gemsitabiinin samanaikainen antaminen osoittivat myös kasvaimen regressiota ja kasvaneen intratumoraalista gemsitabiinitasoa 8 päivän hoidon jälkeen. Kasvainepiteelisolujen apoptoosia havaittiin; tässä lyhytaikaisessa hoitomallissa ei kuitenkaan tapahtunut muutoksia stroomakomponenteissa tai kollageenitiheydessä. Lisääntyneet intratumoraaliset gemsitabiinitasot johtuivat primaarisen gemsitabiinia metaboloivan entsyymin, sytidiinideaminaasin, huomattavasta laskusta nab-paklitakselin vaikutuksesta. Lopuksi, äskettäin tehty kliininen tutkimus potilailla, joilla oli resekoitava haimasyöpä, joita hoidettiin neoadjuvantilla nab-paklitakselilla ja gemsitabiinilla, osoitti fibroottisen kollageenisen strooman vähentymisen, mikä edelleen tukee nab-paklitakselin stroomaaktiivista mekanismia.

Kliinisessä vaiheen 1/2 annoksen vaihtelututkimuksessa (CA040, NCT003980860) nab-paklitakselin ja gemsitabiinin (CA040, NCT003980860) kasvainten vastainen vaikutus ja siedettävyys todettiin potilailla, joilla ei ollut aikaisempaa hoitoa metastasoituneen haimasyöpään. Suurimmaksi siedetyksi annokseksi ja suositeltavaksi annokseksi jatkotutkimuksia varten määritettiin 125 mg/m2 nab-paklitakselia yhdessä 1000 mg/m2 gemsitabiinin kanssa.

Seuraavassa satunnaistetussa kansainvälisessä vaiheen 3 tutkimuksessa (MPACT, CA046, NCT00394251), johon otettiin mukaan 861 metastaattista haimasyöpää sairastavaa potilasta, nab-paklitakselin ja gemsitabiinin yhdistelmä osoitti kliinisesti merkittävää, tilastollisesti merkitsevää parannusta OS:ssä ja etenemisvapaassa elossaolossa (PFS). Mediaani OS (ensisijainen päätepiste) hoitoaikeissa olleessa populaatiossa oli 8,5 kuukautta (95 % CI = 7,89-9,53) nab-paklitakselin/gemsitabiinin kanssa verrattuna 6,7 ​​kuukauteen (95 % CI = 6,01-7,23) gemsitabiinin kanssa p < 0,0001, HR = 0,72 (95 % CI = 0,617-0,835). Pitkäaikainen eloonjääminen parani nab-paklitakseli/gemsitabiinihaarassa verrattuna pelkkään gemsitabiiniin, 59 %:lla lisäys 1 vuoden kohdalla (35 % vs. 22 %) ja kaksinkertaistui 2 vuoden kohdalla (9 % vs. 4 %). Toissijainen (PFS, yleinen vasteprosentti [ORR]) ja kaikki muut tehokkuuden päätetapahtumat osoittivat johdonmukaisia, tilastollisesti merkitseviä parannuksia nab-paklitakselin/gemsitabiinin kanssa, mikä tukee ensisijaisen käyttöjärjestelmän analyysin tuloksia. Tarkemmin sanottuna PFS (riippumattoman arvion mukaan) oli 5,5 kuukautta (95 % CI = 4,47-5,95) verrattuna 3,7 kuukauteen (95 % CI = 3,61-4,04) nab-paklitakseli/gemsitabiinihaarassa verrattuna pelkkää gemsitabiinia saaviin haaroihin, vastaavasti p < 0,0001; HR = 0,69; 95 % CI = 0,581-0,821). PFS:n paraneminen vastasi 31 %:n pienenemistä etenemisen tai kuoleman riskissä nab-paklitakselin/gemsitabiinin käytön yhteydessä. Lisäksi tässä tutkimuksessa metastasoituneesta ei-leikkauskelvottomasta haiman adenokarsinoomasta yhdistelmähaaran koehenkilöt saivat pidempään hoitoa kuin ne, jotka saivat yksinään gemsitabiinia, mikä osoitti taudin paranemista ja siedettävää hoitoa. Annostusohjelman sopivuuden vahvisti havainto, että suurin osa potilaista ei tarvinnut annoksen pienentämistä ja että 71 % nab-paklitakselin annoksista annettiin aloitusannoksella 125 mg/m2. Molempien hoito-ohjelmien turvallisuusprofiili vastasi aikaisempia raportteja. Vakavat hengenvaaralliset myrkyllisyydet eivät lisääntyneet; AE:t olivat hyväksyttäviä ja hallittavissa. Merkittävimmät erot toksisuudessa kahden hoitohaaran välillä olivat perifeerinen neuropatia, joka oli kumulatiivista ja korjaantui nopeasti annoksen viivästymisen ja pienentämisen myötä, ja neutropenia, joka oli hallittavissa annosviivästyksellä ja annosta pienentämällä. Sepsiksen ja keuhkotulehduksen lisääntyviä riskejä hallittiin protokollamuutoksilla tietoisuuden lisäämiseksi sekä varhaisella diagnoosilla ja hoidolla kuolemaan johtavien seurausten riskin vähentämiseksi. Yllä kuvatun MPACT-tutkimuksen alkuperäisen analyysin jälkeen päivitetty käyttöjärjestelmä, jonka raja oli toukokuussa 2013, osoitti, että nab-paklitakselin ja gemsitabiinin yhdistelmän hyöty parani edelleen, vastaavasti 8,7 ja 6,6 mediaanikuukautta. Päivitetyt eloonjäämisluvut suosivat myös merkittävästi nab-paklitakselia ja gemsitabiinia vuonna 1 (35 % vs. 22 %), vuonna 2 (10 % vs. 5 %) ja vuonna 3 (4 % vs. 0 %) verrattuna pelkkään gemsitabiiniin.