Nab-pacliatxel mais gencitabina em pacientes coreanos com adenocarcinoma ductal pancreático metastático

Estudos pré-clínicos demonstraram que o nab-paclitaxel pode desempenhar um papel na sensibilização do tumor a agentes quimioterapêuticos e aumenta especificamente a eficácia antitumoral quando combinado com gencitabina. Embora o mecanismo de ação da sinergia não seja claro, estudos pré-clínicos geraram modelos hipotéticos. Uma hipótese é um remodelamento e enfraquecimento da barreira do estroma, permitindo que os quimioterápicos tenham melhor acesso às células tumorais. O enfraquecimento da barreira tumor-estroma é particularmente importante no câncer caracterizado por estroma denso, como o câncer pancreático. Em camundongos com xenoenxertos de tumores pancreáticos derivados de pacientes primários, nab-paclitaxel mais gencitabina versus gencitabina sozinha resultou em aumento da regressão do tumor e esgotamento do estroma desmoplásico, conforme observado pelos fios menos densos e desorganizados de fibras de colágeno tipo 1 após 4 semanas de tratamento. Neste estudo, a concentração intratumoral de gencitabina aumentou 2,8 vezes após 5 dias de tratamento quando o nab-paclitaxel foi adicionado à gencitabina. Foi levantada a hipótese de que o nab-paclitaxel pode desempenhar um papel na redução do estroma denso e pode ter contribuído para o aumento da captação intratumoral de gencitabina. Estudos pré-clínicos adicionais em um modelo de camundongo geneticamente modificado de adenocarcinoma pancreático, coadministração de nab-paclitaxel e gencitabina também demonstraram regressão do tumor e níveis aumentados de gencitabina intratumoral após 8 dias de tratamento. Foi observada apoptose de células epiteliais tumorais; no entanto, não houve alterações nos componentes do estroma ou na densidade do colágeno neste modelo de tratamento de curto prazo. Os níveis aumentados de gencitabina intratumoral foram atribuídos a uma diminuição acentuada na enzima metabolizadora primária de gencitabina, citidina desaminase, por nab-paclitaxel. Finalmente, um estudo clínico recente em indivíduos com câncer pancreático ressecável tratados com nab-paclitaxel neoadjuvante mais gencitabina mostrou redução no estroma colagenoso fibrótico, apoiando ainda mais um mecanismo ativo de estroma para nab-paclitaxel.

Em um estudo clínico de variação de dose de Fase 1/2 (CA040, NCT003980860), nab-paclitaxel mais gencitabina (CA040, NCT003980860) a atividade antitumoral e a tolerabilidade foram estabelecidas em pacientes que não tiveram tratamento anterior para câncer pancreático metastático. A dose máxima tolerada e a dose recomendada para estudos adicionais foram determinadas como 125 mg/m2 de nab-paclitaxel em combinação com 1.000 mg/m2 de gencitabina.

No subsequente estudo internacional randomizado de Fase 3 (MPACT, CA046, NCT00394251) que recrutou 861 pacientes com câncer pancreático metastático, nab-paclitaxel em combinação com gencitabina exibiu uma melhora clinicamente significativa e estatisticamente significativa na OS e na sobrevida livre de progressão (PFS). A SG mediana (endpoint primário) na população com intenção de tratar foi de 8,5 meses (95% CI = 7,89-9,53) com nab-paclitaxel/gemcitabina em comparação com 6,7 meses (95% CI = 6,01-7,23) com gencitabina, p < 0,0001, HR = 0,72 (95% CI = 0,617-0,835). A sobrevida a longo prazo foi melhorada no braço nab-paclitaxel/gencitabina versus gencitabina sozinha, com um aumento de 59% em 1 ano (35% versus 22%) e dobrando em 2 anos (9% versus 4%). O secundário (PFS, taxa de resposta global [ORR]) e todos os outros parâmetros de eficácia mostraram melhorias consistentes e estatisticamente significativas com nab-paclitaxel/gencitabina, apoiando os resultados da análise primária de OS. Especificamente, PFS (por revisão independente) foi de 5,5 meses (95% CI = 4,47-5,95) versus 3,7 meses (95% CI = 3,61-4,04) no braço nab-paclitaxel/gemcitabina versus braços apenas com gencitabina, respectivamente p < 0,0001; FC =0,69; 95% CI = 0,581-0,821). A melhora na PFS correspondeu a uma redução de 31% no risco de progressão ou morte com nab-paclitaxel/gencitabina. Além disso, neste estudo de adenocarcinoma metastático irressecável do pâncreas, os indivíduos no braço de combinação estavam em terapia por mais tempo do que aqueles que receberam gencitabina como agente único, indicando melhora da doença e tratamento tolerável. A adequação do regime de dosagem foi confirmada pela observação de que a maioria dos pacientes não precisou de redução de dose e que 71% das doses de nab-paclitaxel foram administradas na dose inicial de 125 mg/m2. O perfil de segurança para ambos os regimes foi consistente com relatórios anteriores. Toxicidades graves com risco de vida não foram aumentadas; Os EAs foram aceitáveis ​​e gerenciáveis. As diferenças mais notáveis ​​na toxicidade entre os 2 braços de tratamento foram a neuropatia periférica, que foi cumulativa e rapidamente reversível com atraso e redução da dose, e neutropenia, que foi controlável com atrasos e reduções de dose. Os riscos incrementais de sepse e pneumonite foram gerenciados por alterações de protocolo para aumentar a conscientização e para diagnóstico e tratamento precoces para reduzir o risco de resultados fatais. Desde a análise inicial descrita acima do estudo MPACT, o OS atualizado com um ponto de corte de maio de 2013 mostrou que o benefício continuou a melhorar com nab-paclitaxel em combinação com gencitabina, com 8,7 versus 6,6 meses medianos, respectivamente. As taxas de sobrevivência atualizadas também favoreceram significativamente nab-paclitaxel mais gencitabina no ano 1 (35% versus 22%), ano 2 (10% versus 5%) e ano 3 (4% versus 0%) em comparação com a gencitabina sozinha.