Nab-pacliatxel Plus Gemcitabin hos koreanske pasienter med metastatisk bukspyttkjertel adenokarsinom

Prekliniske studier har vist at nab-paklitaksel kan spille en rolle i sensibilisering av svulsten for kjemoterapeutiske midler og spesielt øker antitumoreffekten når det kombineres med gemcitabin. Mens virkningsmekanismen for synergien er uklar, har prekliniske studier generert hypotetiske modeller. En hypotese er en remodellering og svekkelse av stromabarrieren, slik at de kjemoterapeutiske midlene får bedre tilgang til tumorcellene. Å svekke tumor-stroma-barrieren er spesielt viktig ved kreft som er preget av tett stroma, slik som kreft i bukspyttkjertelen. Hos mus med primærpasientavledede bukspyttkjertelsvulster xenografter, resulterte nab-paclitaxel pluss gemcitabin versus gemcitabin alene i økt tumorregresjon og uttømte det desmoplastiske stroma som observert av de mindre tette, uorganiserte, klypene av kollagen type 1-fibre etter 4 ukers behandling. I denne studien ble den intratumorale konsentrasjonen av gemcitabin økt med 2,8 ganger etter 5 dagers behandling når nab-paklitaksel ble lagt til gemcitabin. Det ble antatt at nab-paklitaksel kan spille en rolle i å redusere det tette stroma og kan ha bidratt til økt intratumoralt gemcitabinopptak. Ytterligere prekliniske studier i en genetisk konstruert musemodell av adenokarsinom i bukspyttkjertelen, samtidig administrering av nab-paklitaksel og gemcitabin viste også tumorregresjon og økte intratumorale gemcitabinnivåer etter 8 dagers behandling. Apoptose av tumorepitelceller ble observert; Det var imidlertid ingen endringer i stromale komponenter eller kollagentetthet i denne korttidsbehandlingsmodellen. De økte intratumorale gemcitabinnivåene ble tilskrevet en markant reduksjon i det primære gemcitabinmetaboliserende enzymet, cytidindeaminase, av nab-paklitaksel. Til slutt viste en nylig klinisk studie på personer med resektabel kreft i bukspyttkjertelen behandlet med neoadjuvant nab-paclitaxel pluss gemcitabin reduksjon i fibrotisk kollagenøst ​​stroma, noe som ytterligere støttet en stroma-aktiv mekanisme for nab-paclitaxel.

I en klinisk fase 1/2-dosevarierende studie (CA040, NCT003980860), ble nab-paklitaksel pluss gemcitabin (CA040, NCT003980860) antitumoraktivitet og tolerabilitet etablert hos pasienter som ikke hadde tidligere behandling for metastatisk kreft i bukspyttkjertelen. Maksimal tolerert dose og anbefalt dose for videre studier ble bestemt til å være 125 mg/m2 nab-paklitaksel i kombinasjon med 1000 mg/m2 gemcitabin.

I den påfølgende randomiserte internasjonale fase 3-studien (MPACT, CA046, NCT00394251) som inkluderte 861 pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen, viste nab-paklitaksel i kombinasjon med gemcitabin en klinisk meningsfull, statistisk signifikant forbedring i OS og progresjonsfri overlevelse (PFS). Median OS (primært endepunkt) i intent-to-treat-populasjonen var 8,5 måneder (95 % KI = 7,89-9,53) med nab-paclitaxel/gemcitabin sammenlignet med 6,7 måneder (95 % KI = 6,01-7,23) med gemcitabin, p < 0,0001, HR = 0,72 (95 % KI = 0,617-0,835). Langtidsoverlevelsen ble forbedret i nab-paklitaksel/gemcitabin-armen versus gemcitabin alene, med en økning på 59 % etter 1 år (35 % mot 22 %) og dobling etter 2 år (9 % mot 4 %). De sekundære (PFS, total responsrate [ORR]) og alle andre effektendepunkter viste konsistente, statistisk signifikante forbedringer med nab-paklitaksel/gemcitabin, og støttet resultatene fra den primære analysen av OS. Spesifikt var PFS (ved uavhengig gjennomgang) 5,5 måneder (95 % KI = 4,47–5,95) versus 3,7 måneder (95 % KI = 3,61–4,04) i nab-paclitaxel/gemcitabin-armen versus gemcitabin alene-armene, henholdsvis p < 0,0001; HR = 0,69; 95 % KI = 0,581-0,821). Forbedringen i PFS tilsvarte en 31 % reduksjon i risikoen for progresjon eller død med nab-paklitaksel/gemcitabin. Videre, i denne studien av metastatisk, ikke-opererbart adenokarsinom i bukspyttkjertelen, var forsøkspersoner i kombinasjonsarmen i terapi lenger enn de som fikk enkeltmiddel gemcitabin, noe som indikerer sykdomsforbedring og tolerabel behandling. Egnetheten til doseringsregimet ble bekreftet av observasjonen at flertallet av pasientene ikke trengte dosereduksjon, og at 71 % av nab-paklitaksel-dosene ble gitt ved startdosen på 125 mg/m2. Sikkerhetsprofilen for begge regimene var i samsvar med tidligere rapporter. Alvorlig livstruende toksisitet ble ikke økt; AE-er var akseptable og håndterbare. De mest bemerkelsesverdige forskjellene i toksisitet mellom de 2 behandlingsarmene var perifer nevropati, som var kumulativ og raskt reversibel med doseforsinkelse og -reduksjon, og nøytropeni, som var håndterbar med doseforsinkelser og dosereduksjoner. Den inkrementelle risikoen for sepsis og lungebetennelse ble håndtert av protokollendringer for å øke bevisstheten, og for tidlig diagnose og behandling for å redusere risikoen for dødelige utfall. Siden den ovenfor beskrevne innledende analysen av MPACT-studien, viste det oppdaterte OS med en cutoff i mai 2013 at fordelen fortsatte å forbedres med nab-paklitaksel i kombinasjon med gemcitabin, med henholdsvis 8,7 versus 6,6 median måneder. De oppdaterte overlevelsesratene favoriserte også signifikant nab-paklitaksel pluss gemcitabin ved år 1 (35 % versus 22 %), år 2 (10 % versus 5 %) og år 3 (4 % versus 0 %) sammenlignet med gemcitabin alene.