Nab-pacliatxel Plus Gemcitabin u korejských pacientů s metastatickým duktálním adenokarcinomem pankreatu

Předklinické studie prokázaly, že nab-paclitaxel může hrát roli při senzibilizaci nádoru vůči chemoterapeutickým činidlům a specificky zvyšuje protinádorovou účinnost v kombinaci s gemcitabinem. Zatímco mechanismus účinku synergie je nejasný, předklinické studie vytvořily hypotetické modely. Jednou z hypotéz je remodelace a oslabení stromatové bariéry, což umožňuje chemoterapeutickým činidlům lepší přístup k nádorovým buňkám. Oslabení bariéry tumor-stroma je zvláště důležité u rakoviny, která se vyznačuje hustým stromatem, jako je rakovina slinivky břišní. U myší s primárními xenoimplantáty tumoru pankreatu odvozenými od pacienta vedly nab-paclitaxel plus gemcitabin versus samotný gemcitabin ke zvýšené regresi tumoru a depleci desmoplastického stromatu, jak bylo pozorováno u méně hustých, dezorganizovaných, chomáčů vláken kolagenu typu 1 po 4 týdnech léčby. V této studii byla intratumorální koncentrace gemcitabinu zvýšena 2,8krát po 5 dnech léčby, když byl ke gemcitabinu přidán nab-paclitaxel. Předpokládalo se, že nab-paclitaxel může hrát roli při snižování hustého stromatu a může přispět ke zvýšenému intratumorálnímu vychytávání gemcitabinu. Další preklinické studie na geneticky upraveném myším modelu adenokarcinomu pankreatu, společné podávání nab-paclitaxelu a gemcitabinu také prokázaly regresi nádoru a zvýšené intratumorální hladiny gemcitabinu po 8 dnech léčby. Byla pozorována apoptóza nádorových epiteliálních buněk; v tomto modelu krátkodobé léčby však nebyly žádné změny stromálních složek nebo hustoty kolagenu. Zvýšené intratumorální hladiny gemcitabinu byly připisovány výraznému snížení primárního enzymu metabolizujícího gemcitabin, cytidindeaminázy, působením nab-paclitaxelu. Konečně nedávná klinická studie u subjektů s resekabilním karcinomem pankreatu léčených neoadjuvantním nab-paclitaxelem plus gemcitabinem prokázala snížení fibrotického kolagenního stromatu, což dále podporuje mechanismus aktivního stromatu pro nab-paclitaxel.

V klinické studii fáze 1/2 (CA040, NCT003980860) byla stanovena protinádorová aktivita a snášenlivost nab-paklitaxelu a gemcitabinu (CA040, NCT003980860) u pacientů, kteří neměli žádnou předchozí léčbu pro metastatický karcinom pankreatu. Maximální tolerovaná dávka a doporučená dávka pro další studie byla stanovena na 125 mg/m2 nab-paclitaxelu v kombinaci s 1000 mg/m2 gemcitabinu.

V následné randomizované mezinárodní studii fáze 3 (MPACT, CA046, NCT00394251), do které bylo zařazeno 861 pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu, vykazoval nab-paklitaxel v kombinaci s gemcitabinem klinicky významné, statisticky významné zlepšení OS a přežití bez progrese (PFS). Medián OS (primární cílový bod) v populaci intent-to-treat byl 8,5 měsíce (95% CI = 7,89-9,53) s nab-paclitaxel/gemcitabin ve srovnání s 6,7 měsíci (95 % CI = 6,01-7,23) s gemcitabinem, p < 0,0001, HR = 0,72 (95% CI = 0,617-0,835). Dlouhodobé přežití se zlepšilo v rameni nab-paclitaxel/gemcitabin oproti samotnému gemcitabinu, s 59% nárůstem po 1 roce (35% versus 22%) a zdvojnásobením po 2 letech (9% versus 4%). Sekundární (PFS, celková míra odpovědi [ORR]) a všechny ostatní koncové body účinnosti ukázaly konzistentní, statisticky významná zlepšení s nab-paclitaxel/gemcitabin, což podporuje výsledky z primární analýzy OS. Konkrétně PFS (podle nezávislého hodnocení) bylo 5,5 měsíce (95% CI = 4,47-5,95) oproti 3,7 měsíce (95% CI = 3,61-4,04) v rameni nab-paclitaxel/gemcitabin oproti rameni se samotným gemcitabinem, respektive p < 0,0001; HR = 0,69; 95% CI = 0,581-0,821). Zlepšení PFS odpovídalo 31% snížení rizika progrese nebo úmrtí u nab-paclitaxel/gemcitabin. Kromě toho v této studii metastatického neresekovatelného adenokarcinomu pankreatu byly subjekty v kombinovaném rameni na terapii déle než ti, kteří dostávali gemcitabin v monoterapii, což naznačuje zlepšení onemocnění a tolerovatelnou léčbu. Vhodnost dávkovacího režimu byla potvrzena pozorováním, že většina pacientů nevyžadovala snížení dávky a že 71 % dávek nab-paclitaxelu bylo podáno v počáteční dávce 125 mg/m2. Bezpečnostní profil pro oba režimy byl v souladu s předchozími zprávami. Závažné život ohrožující toxicity nebyly zvýšeny; AE byly přijatelné a zvládnutelné. Nejvýraznější rozdíly v toxicitě mezi 2 léčebnými rameny byly periferní neuropatie, která byla kumulativní a rychle reverzibilní se zpožděním a snížením dávky, a neutropenie, kterou bylo možné zvládnout opožděním dávkování a snížením dávky. Zvýšená rizika sepse a pneumonitidy byla řízena dodatky protokolu, aby se zvýšilo povědomí a pro včasnou diagnózu a léčbu snížilo riziko smrtelných následků. Od výše popsané úvodní analýzy studie MPACT aktualizovaný OS s uzávěrkou v květnu 2013 ukázal, že přínos se nadále zlepšoval u nab-paclitaxelu v kombinaci s gemcitabinem, s 8,7 oproti 6,6 mediánu měsíců, v tomto pořadí. Aktualizované míry přežití také významně upřednostňovaly nab-paclitaxel plus gemcitabin v roce 1 (35 % versus 22 %), roce 2 (10 % versus 5 %) a roce 3 (4 % versus 0 %) ve srovnání se samotným gemcitabinem.