Nab-pacliatxel più gemcitabina in pazienti coreani con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico

Studi preclinici hanno dimostrato che il nab-paclitaxel può svolgere un ruolo nella sensibilizzazione del tumore agli agenti chemioterapici e aumenta specificamente l'efficacia antitumorale quando combinato con gemcitabina. Sebbene il meccanismo d'azione della sinergia non sia chiaro, gli studi preclinici hanno generato modelli ipotetici. Un'ipotesi è un rimodellamento e un indebolimento della barriera dello stroma, consentendo agli agenti chemioterapici di avere un migliore accesso alle cellule tumorali. L'indebolimento della barriera tumore-stroma è particolarmente importante nel cancro caratterizzato da uno stroma denso, come il cancro al pancreas. Nei topi con xenotrapianto tumorale pancreatico derivato dal paziente primario, nab-paclitaxel più gemcitabina rispetto alla gemcitabina da sola ha provocato una maggiore regressione del tumore e impoverito lo stroma desmoplastico come osservato dai ciuffi meno densi e disorganizzati delle fibre di collagene di tipo 1 dopo 4 settimane di trattamento. In questo studio, la concentrazione intratumorale di gemcitabina è aumentata di 2,8 volte dopo 5 giorni di trattamento quando nab-paclitaxel è stato aggiunto a gemcitabina. È stato ipotizzato che il nab-paclitaxel possa svolgere un ruolo nella riduzione dello stroma denso e possa aver contribuito all'aumento dell'assorbimento intratumorale della gemcitabina. Ulteriori studi preclinici in un modello murino geneticamente modificato di adenocarcinoma pancreatico, la somministrazione concomitante di nab-paclitaxel e gemcitabina hanno anche dimostrato la regressione del tumore e l'aumento dei livelli di gemcitabina intratumorale dopo 8 giorni di trattamento. È stata osservata l'apoptosi delle cellule epiteliali tumorali; tuttavia, non ci sono stati cambiamenti nei componenti stromali o nella densità del collagene in questo modello di trattamento a breve termine. L'aumento dei livelli intratumorali di gemcitabina è stato attribuito a una marcata diminuzione dell'enzima primario di metabolizzazione della gemcitabina, la citidina deaminasi, da nab-paclitaxel. Infine, un recente studio clinico in soggetti con carcinoma pancreatico resecabile trattati con nab-paclitaxel neoadiuvante più gemcitabina ha mostrato una riduzione dello stroma fibrotico di collagene, supportando ulteriormente un meccanismo attivo dello stroma per nab-paclitaxel.

In uno studio clinico di Fase 1/2 sulla determinazione della dose (CA040, NCT003980860), l'attività antitumorale e la tollerabilità di nab-paclitaxel più gemcitabina (CA040, NCT003980860) sono state stabilite in pazienti che non avevano ricevuto un trattamento precedente per carcinoma pancreatico metastatico. La dose massima tollerata e la dose raccomandata per ulteriori studi è stata determinata in 125 mg/m2 di nab-paclitaxel in combinazione con 1000 mg/m2 di gemcitabina.

Nel successivo studio internazionale randomizzato di fase 3 (MPACT, CA046, NCT00394251) che ha arruolato 861 pazienti con carcinoma pancreatico metastatico, nab-paclitaxel in combinazione con gemcitabina ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo e statisticamente significativo della OS e della sopravvivenza libera da progressione (PFS). L'OS mediana (endpoint primario) nella popolazione intent-to-treat era di 8,5 mesi (IC 95% = 7,89-9,53) con nab-paclitaxel/gemcitabina rispetto a 6,7 ​​mesi (IC 95% = 6,01-7,23) con gemcitabina, p <0,0001, HR = 0,72 (IC 95% = 0,617-0,835). La sopravvivenza a lungo termine è risultata migliorata nel braccio nab-paclitaxel/gemcitabina rispetto alla sola gemcitabina, con un aumento del 59% a 1 anno (35% contro 22%) e un raddoppio a 2 anni (9% contro 4%). Gli endpoint secondari (PFS, tasso di risposta globale [ORR]) e tutti gli altri endpoint di efficacia hanno mostrato miglioramenti consistenti e statisticamente significativi con nab-paclitaxel/gemcitabina, a sostegno dei risultati dell'analisi primaria dell'OS. Nello specifico, la PFS (secondo revisione indipendente) era di 5,5 mesi (95% CI = 4,47-5,95) rispetto a 3,7 mesi (IC 95% = 3,61-4,04) nel braccio nab-paclitaxel/gemcitabina rispetto ai bracci con sola gemcitabina, rispettivamente p < 0,0001; FC =0,69; IC 95% = 0,581-0,821). Il miglioramento della PFS corrispondeva a una riduzione del 31% del rischio di progressione o morte con nab-paclitaxel/gemcitabina. Inoltre, in questo studio sull'adenocarcinoma metastatico non resecabile del pancreas, i soggetti nel braccio di combinazione erano in terapia più a lungo rispetto a quelli trattati con gemcitabina in monoterapia, indicando un miglioramento della malattia e un trattamento tollerabile. L'idoneità del regime posologico è stata confermata dall'osservazione che la maggior parte dei pazienti non ha richiesto una riduzione della dose e che il 71% delle dosi di nab-paclitaxel è stato somministrato alla dose iniziale di 125 mg/m2. Il profilo di sicurezza per entrambi i regimi era coerente con i rapporti precedenti. Le tossicità gravi potenzialmente letali non sono aumentate; Gli eventi avversi erano accettabili e gestibili. Le differenze più notevoli nella tossicità tra i 2 bracci di trattamento erano la neuropatia periferica, che era cumulativa e rapidamente reversibile con il ritardo e la riduzione della dose, e la neutropenia, che era gestibile con il ritardo e la riduzione della dose. I rischi incrementali di sepsi e polmonite sono stati gestiti da modifiche del protocollo per aumentare la consapevolezza e per la diagnosi precoce e il trattamento per ridurre il rischio di esiti fatali. Dalla suddetta analisi iniziale dello studio MPACT, l'OS aggiornata con un cut-off di maggio 2013 ha mostrato che il beneficio ha continuato a migliorare con nab-paclitaxel in combinazione con gemcitabina, rispettivamente con 8,7 contro 6,6 mesi mediani. I tassi di sopravvivenza aggiornati hanno anche favorito significativamente nab-paclitaxel più gemcitabina all'anno 1 (35% contro 22%), anno 2 (10% contro 5%) e anno 3 (4% contro 0%) rispetto alla sola gemcitabina.