Nab-pacliatxel Plus Gemcitabine metasztatikus hasnyálmirigy ductális adenokarcinómában szenvedő koreai betegeknél

A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a nab-paclitaxel szerepet játszhat a daganat kemoterápiás szerekkel szembeni érzékenyítésében, és gemcitabinnal kombinálva specifikusan növeli a daganatellenes hatást. Míg a szinergia hatásmechanizmusa nem tisztázott, a preklinikai vizsgálatok hipotetikus modelleket hoztak létre. Az egyik hipotézis a stroma gát átalakulása és gyengülése, ami lehetővé teszi, hogy a kemoterápiás szerek jobban hozzáférjenek a tumorsejtekhez. A daganat-sztróma gát gyengítése különösen fontos a sűrű stromával jellemezhető rákban, mint például a hasnyálmirigyrák. Az elsődleges betegből származó hasnyálmirigy-tumor xenograftokkal rendelkező egerekben a nab-paclitaxel plusz gemcitabin a gemcitabinnal szemben önmagában a tumor regressziójának növekedését és a dezmoplasztikus sztróma kimerülését eredményezte, amint azt az 1-es típusú kollagénrostok kevésbé sűrű, dezorganizált rostjai 4 hetes kezelés után megfigyelték. Ebben a vizsgálatban a gemcitabin intratumorális koncentrációja 2,8-szorosára nőtt 5 napos kezelés után, amikor nab-paclitaxelt adtak a gemcitabinhoz. Feltételezték, hogy a nab-paclitaxel szerepet játszhat a sűrű stroma csökkentésében, és hozzájárulhat a megnövekedett intratumorális gemcitabin felvételhez. A hasnyálmirigy-adenokarcinóma genetikailag módosított egérmodelljén végzett további preklinikai vizsgálatok, a nab-paclitaxel és a gemcitabin együttadása szintén a tumor regresszióját és az intratumorális gemcitabinszint növekedését mutatták ki 8 napos kezelés után. Megfigyelték a tumor epiteliális sejtek apoptózisát; ebben a rövid távú kezelési modellben azonban nem volt változás a stromális komponensekben vagy a kollagén sűrűségében. A megnövekedett intratumorális gemcitabin szintek az elsődleges gemcitabint metabolizáló enzim, a citidin-deamináz nab-paclitaxel általi jelentős csökkenésének tulajdoníthatók. Végül egy nemrégiben végzett klinikai vizsgálat reszekálható hasnyálmirigyrákos alanyokon, akiket neoadjuváns nab-paclitaxellel és gemcitabinnal kezeltek, a fibrotikus kollagén stróma csökkenését mutatta, ami tovább támasztotta a nab-paclitaxel stroma-aktív mechanizmusát.

Egy klinikai fázis 1/2 dózistartományban végzett vizsgálatban (CA040, NCT003980860) a nab-paclitaxel plusz gemcitabin (CA040, NCT003980860) daganatellenes hatását és tolerálhatóságát állapították meg olyan betegeknél, akiket korábban nem kezeltek áttétes hasnyálmirigyrák miatt. A maximális tolerálható dózis és a további vizsgálatokhoz javasolt dózis 125 mg/m2 nab-paclitaxel és 1000 mg/m2 gemcitabin kombináció volt.

Az ezt követő randomizált nemzetközi fázis 3 vizsgálatban (MPACT, CA046, NCT00394251), amelybe 861 metasztatikus hasnyálmirigyrákban szenvedő beteget vontak be, a nab-paclitaxel gemcitabinnal kombinálva klinikailag jelentős, statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és a progressziómentes túlélés (PFS) tekintetében. A medián OS (elsődleges végpont) a kezelési szándékkal rendelkező populációban 8,5 hónap volt (95%-os CI = 7,89-9,53) nab-paclitaxel/gemcitabin mellett 6,7 hónaphoz képest (95% CI = 6,01-7,23) gemcitabinnal p < 0,0001, HR = 0,72 (95% CI = 0,617-0,835). A hosszú távú túlélés javult a nab-paclitaxel/gemcitabin karon, mint a gemcitabin önmagában, 59%-os növekedés 1 év után (35% versus 22%), és megduplázódott 2 év után (9% versus 4%). A másodlagos (PFS, általános válaszarány [ORR]) és az összes többi hatékonysági végpont következetes, statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a nab-paclitaxel/gemcitabine mellett, alátámasztva az OS elsődleges elemzésének eredményeit. Pontosabban, a PFS (független felülvizsgálat alapján) 5,5 hónap volt (95% CI = 4,47-5,95) 3,7 hónaphoz képest (95% CI = 3,61-4,04) a nab-paclitaxel/gemcitabin karon, szemben a csak gemcitabint kapó karokkal, rendre p < 0,0001; HR = 0,69; 95% CI = 0,581-0,821). A PFS javulása a progresszió vagy a halálozás kockázatának 31%-os csökkenésének felelt meg nab-paclitaxel/gemcitabin mellett. Ezen túlmenően, ebben a metasztatikus, nem reszekálható hasnyálmirigy-adenokarcinómára vonatkozó vizsgálatban a kombinációs csoport alanyai hosszabb ideig kaptak terápiát, mint azok, akik egyetlen hatóanyagot kaptak gemcitabint, ami a betegség javulását és tolerálható kezelését jelzi. Az adagolási rend megfelelőségét megerősítette az a megfigyelés, hogy a betegek többsége nem igényelt dóziscsökkentést, és a nab-paclitaxel adagok 71%-a a 125 mg/m2-es kezdő adaggal történt. Mindkét séma biztonságossági profilja összhangban volt a korábbi jelentésekkel. A súlyos életveszélyes toxicitás nem növekedett; Az AE elfogadható és kezelhető volt. A toxicitásban a legszembetűnőbb különbség a két kezelési kar között a perifériás neuropátia volt, amely kumulatív volt és gyorsan reverzibilis volt a dózis késleltetésével és csökkentésével, valamint a neutropenia, amely dózishalasztással és dóziscsökkentéssel kezelhető volt. A szepszis és tüdőgyulladás növekvő kockázatát protokollmódosításokkal kezelték a tudatosság növelése, valamint a korai diagnózis és kezelés a halálos kimenetelek kockázatának csökkentése érdekében. Az MPACT-vizsgálat fent leírt kezdeti elemzése óta a frissített operációs rendszer 2013 májusával azt mutatta, hogy a nab-paclitaxel és a gemcitabin kombinációjának előnyei tovább javultak, 8,7 és 6,6 medián hónapig. A frissített túlélési arányok szintén szignifikánsan előnyben részesítették a nab-paclitaxelt és a gemcitabint az 1. évben (35% versus 22%), a 2. évben (10% versus 5%) és a 3. évben (4% versus 0%), a gemcitabin önmagában történő kezeléséhez képest.