Nab-pacliatxel Plus Gemcitabin hos koreanske patienter med metastatisk pancreas ductal adenocarcinom

Prækliniske undersøgelser har vist, at nab-paclitaxel kan spille en rolle ved sensibilisering af tumoren over for kemoterapeutiske midler og specifikt øger antitumoreffektiviteten, når det kombineres med gemcitabin. Mens virkningsmekanismen for synergien er uklar, har prækliniske undersøgelser genereret hypotetiske modeller. En hypotese er en ombygning og svækkelse af stroma-barrieren, hvilket gør det muligt for de kemoterapeutiske midler at få bedre adgang til tumorcellerne. Svækkelse af tumor-stroma-barrieren er særlig vigtig ved kræft, der er karakteriseret ved tæt stroma, såsom kræft i bugspytkirtlen. Hos mus med primære patientafledte pancreastumor-xenotransplantater resulterede nab-paclitaxel plus gemcitabin versus gemcitabin alene i øget tumorregression og udtømte det desmoplastiske stroma som observeret af de mindre tætte, uorganiserede fibre af kollagen type 1-fibre efter 4 ugers behandling. I denne undersøgelse blev den intratumorale koncentration af gemcitabin øget med 2,8 gange efter 5 dages behandling, når nab-paclitaxel blev tilføjet til gemcitabin. Det blev antaget, at nab-paclitaxel kan spille en rolle i at reducere det tætte stroma og kan have bidraget til den øgede intratumorale gemcitabinoptagelse. Yderligere prækliniske undersøgelser i en gensplejset musemodel af pancreas adenocarcinom, samtidig administration af nab-paclitaxel og gemcitabin viste også tumorregression og øgede intratumorale gemcitabinniveauer efter 8 dages behandling. Apoptose af tumorepitelceller blev observeret; der var imidlertid ingen ændringer i stromale komponenter eller kollagendensitet i denne kortsigtede behandlingsmodel. De øgede intratumorale gemcitabinniveauer blev tilskrevet et markant fald i det primære gemcitabinmetaboliserende enzym, cytidindeaminase, af nab-paclitaxel. Endelig viste et nyligt klinisk studie i forsøgspersoner med resektabel bugspytkirtelcancer behandlet med neoadjuverende nab-paclitaxel plus gemcitabin reduktion i fibrotisk kollagenøst ​​stroma, hvilket yderligere understøttede en stroma-aktiv mekanisme for nab-paclitaxel.

I et klinisk fase 1/2-dosisintervalstudie (CA040, NCT003980860) blev antitumoraktivitet og -tolerabilitet af nab-paclitaxel plus gemcitabin (CA040, NCT003980860) fastlagt hos patienter, som ikke havde tidligere haft behandling for metastatisk pancreaskræft. Den maksimalt tolererede dosis og anbefalede dosis til yderligere undersøgelser blev bestemt til at være 125 mg/m2 nab-paclitaxel i kombination med 1000 mg/m2 gemcitabin.

I det efterfølgende randomiserede internationale fase 3-studie (MPACT, CA046, NCT00394251), der inkluderede 861 patienter med metastatisk bugspytkirtelkræft, udviste nab-paclitaxel i kombination med gemcitabin en klinisk betydningsfuld, statistisk signifikant forbedring i OS og progressionsfri overlevelse (PFS). Median OS (primært endepunkt) i intention-to-treat-populationen var 8,5 måneder (95 % CI = 7,89-9,53) med nab-paclitaxel/gemcitabin sammenlignet med 6,7 måneder (95 % CI = 6,01-7,23) med gemcitabin, p < 0,0001, HR = 0,72 (95 % CI = 0,617-0,835). Langtidsoverlevelsen blev forbedret i nab-paclitaxel/gemcitabin-armen versus gemcitabin alene, med en stigning på 59 % efter 1 år (35 % versus 22 %) og fordobling efter 2 år (9 % versus 4 %). De sekundære (PFS, samlet responsrate [ORR]) og alle andre effektmål viste konsistente, statistisk signifikante forbedringer med nab-paclitaxel/gemcitabin, hvilket understøtter resultaterne fra den primære analyse af OS. Specifikt var PFS (ved uafhængig gennemgang) 5,5 måneder (95 % CI = 4,47-5,95) versus 3,7 måneder (95 % CI = 3,61-4,04) i nab-paclitaxel/gemcitabin-armen versus gemcitabin alene armene, henholdsvis p < 0,0001; HR = 0,69; 95 % CI = 0,581-0,821). Forbedringen i PFS svarede til en 31 % reduktion i risikoen for progression eller død med nab-paclitaxel/gemcitabin. I denne undersøgelse af metastatisk inoperabelt adenokarcinom i bugspytkirtlen var forsøgspersoner i kombinationsarmen desuden i længere tid i terapi end dem, der fik enkeltstof gemcitabin, hvilket indikerer sygdomsforbedring og tolerabel behandling. Doseringsregimets egnethed blev bekræftet af den observation, at størstedelen af ​​patienterne ikke krævede en dosisreduktion, og at 71 % af nab-paclitaxel-doserne blev leveret ved startdosis på 125 mg/m2. Sikkerhedsprofilen for begge regimer var i overensstemmelse med tidligere rapporter. Alvorlig livstruende toksicitet var ikke øget; AE'er var acceptable og håndterbare. De mest bemærkelsesværdige forskelle i toksicitet mellem de 2 behandlingsarme var perifer neuropati, som var kumulativ og hurtigt reversibel med dosisforsinkelse og -reduktion, og neutropeni, som kunne håndteres med dosisforsinkelser og dosisreduktioner. De trinvise risici for sepsis og lungebetændelse blev styret af protokolændringer for at øge bevidstheden og for tidlig diagnose og behandling for at reducere risikoen for dødelige udfald. Siden den ovenfor beskrevne indledende analyse af MPACT-studiet viste det opdaterede OS med en cutoff i maj 2013, at fordelen fortsatte med at forbedres med nab-paclitaxel i kombination med gemcitabin med henholdsvis 8,7 versus 6,6 medianmåneder. De opdaterede overlevelsesrater favoriserede også signifikant nab-paclitaxel plus gemcitabin ved år 1 (35 % versus 22 %), år 2 (10 % versus 5 %) og år 3 (4 % versus 0 %) sammenlignet med gemcitabin alene.