Nab-pacliatxel plus gemcytabina u koreańskich pacjentów z gruczolakorakiem przewodowym trzustki z przerzutami

Badania przedkliniczne wykazały, że nab-paklitaksel może odgrywać rolę w uwrażliwianiu guza na środki chemioterapeutyczne i swoiście zwiększać skuteczność przeciwnowotworową w połączeniu z gemcytabiną. Chociaż mechanizm działania synergii jest niejasny, badania przedkliniczne wygenerowały hipotetyczne modele. Jedną z hipotez jest przebudowa i osłabienie bariery zrębu, co umożliwia chemioterapeutykom lepszy dostęp do komórek nowotworowych. Osłabienie bariery guz-zrąb jest szczególnie ważne w nowotworach charakteryzujących się gęstym zrębem, takich jak rak trzustki. U myszy z pierwotnym heteroprzeszczepem guza trzustki, nab-paklitaksel w połączeniu z gemcytabiną w porównaniu z samą gemcytabiną powodował zwiększoną regresję guza i wyczerpanie desmoplastycznego podścieliska, co zaobserwowano w postaci mniej gęstych, zdezorganizowanych kosmyków włókien kolagenu typu 1 po 4 tygodniach leczenia. W tym badaniu stężenie gemcytabiny w guzie wzrosło 2,8-krotnie po 5 dniach leczenia, gdy nab-paklitaksel został dodany do gemcytabiny. Postawiono hipotezę, że nab-paklitaksel może odgrywać rolę w zmniejszaniu gęstego zrębu i mógł przyczyniać się do zwiększonego wychwytu gemcytabiny w guzie. Dodatkowe badania przedkliniczne przeprowadzone na mysim modelu gruczolakoraka trzustki poddanym inżynierii genetycznej, w których jednoczesne podawanie nab-paklitakselu i gemcytabiny wykazały regresję guza i zwiększenie stężenia gemcytabiny w guzie po 8 dniach leczenia. Zaobserwowano apoptozę komórek nabłonka guza; jednakże w tym krótkoterminowym modelu leczenia nie było zmian w składnikach zrębu lub gęstości kolagenu. Zwiększone stężenie gemcytabiny w guzie przypisano wyraźnemu zmniejszeniu aktywności nab-paklitakselu głównego enzymu metabolizującego gemcytabinę, deaminazy cytydyny. Wreszcie, niedawne badanie kliniczne u pacjentów z resekcyjnym rakiem trzustki leczonych neoadiuwantowo nab-paklitakselem z gemcytabiną wykazało zmniejszenie włóknistego kolagenowego zrębu, co dodatkowo potwierdza aktywny mechanizm zrębu dla nab-paklitakselu.

W badaniu klinicznym fazy 1/2 dotyczącym ustalania dawki (CA040, NCT003980860) działanie przeciwnowotworowe i tolerancję nab-paklitakselu i gemcytabiny (CA040, NCT003980860) ustalono u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni z powodu raka trzustki z przerzutami. Maksymalną tolerowaną dawkę i dawkę zalecaną do dalszych badań ustalono na 125 mg/m2 nab-paklitakselu w skojarzeniu z 1000 mg/m2 gemcytabiny.

W kolejnym randomizowanym międzynarodowym badaniu III fazy (MPACT, CA046, NCT00394251), do którego włączono 861 pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami, nab-paklitaksel w skojarzeniu z gemcytabiną wykazywał klinicznie istotną, statystycznie istotną poprawę OS i przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). Mediana OS (pierwszorzędowy punkt końcowy) w populacji ITT wyniosła 8,5 miesiąca (95% CI = 7,89-9,53) z nab-paklitakselem/gemcytabiną w porównaniu z 6,7 miesiąca (95% CI = 6,01-7,23) z gemcytabiną, p < 0,0001, HR = 0,72 (95% CI = 0,617-0,835). Długoterminowe przeżycie poprawiło się w ramieniu nab-paklitaksel/gemcytabina w porównaniu z samą gemcytabiną, z 59% wzrostem po 1 roku (35% w porównaniu z 22%) i podwojeniem po 2 latach (9% w porównaniu z 4%). Drugorzędowe (PFS, ogólny wskaźnik odpowiedzi [ORR]) i wszystkie inne punkty końcowe dotyczące skuteczności wykazały spójną, statystycznie istotną poprawę po zastosowaniu nab-paklitakselu/gemcytabiny, potwierdzając wyniki pierwotnej analizy OS. Konkretnie, PFS (na podstawie niezależnej oceny) wynosił 5,5 miesiąca (95% CI = 4,47-5,95) w porównaniu z 3,7 miesiąca (95% CI = 3,61-4,04) odpowiednio w ramieniu nab-paklitaksel/gemcytabina w porównaniu z samym gemcytabiną p < 0,0001; HR = 0,69; 95% CI = 0,581-0,821). Poprawa PFS odpowiadała 31% zmniejszeniu ryzyka progresji lub zgonu po zastosowaniu nab-paklitakselu/gemcytabiny. Co więcej, w tym badaniu dotyczącym nieresekcyjnego gruczolakoraka trzustki z przerzutami pacjenci w ramieniu leczenia skojarzonego byli leczeni dłużej niż ci, którzy otrzymywali gemcytabinę w monoterapii, co wskazuje na poprawę choroby i tolerowanie leczenia. Odpowiedniość schematu dawkowania została potwierdzona przez obserwację, że większość pacjentów nie wymagała redukcji dawki, a 71% dawek nab-paklitakselu podano w dawce początkowej 125 mg/m2. Profil bezpieczeństwa dla obu schematów był zgodny z wcześniejszymi doniesieniami. Poważne, zagrażające życiu toksyczności nie uległy zwiększeniu; AE były akceptowalne i możliwe do opanowania. Najbardziej zauważalnymi różnicami w toksyczności między dwiema grupami leczenia była neuropatia obwodowa, która narastała i szybko ustępowała po opóźnieniu i zmniejszeniu dawki, oraz neutropenia, którą można było opanować poprzez opóźnienie i zmniejszenie dawki. Rosnące ryzyko posocznicy i zapalenia płuc zostało opanowane przez poprawki do protokołu w celu zwiększenia świadomości oraz wczesnej diagnozy i leczenia w celu zmniejszenia ryzyka zgonu. Od czasu opisanej powyżej wstępnej analizy badania MPACT zaktualizowany OS z wartością graniczną przypadającą na maj 2013 r. wykazał, że korzyści w przypadku nab-paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną nadal się poprawiały, z medianą odpowiednio 8,7 i 6,6 miesięcy. Zaktualizowane wskaźniki przeżycia również istotnie faworyzowały nab-paklitaksel z gemcytabiną w 1. roku (35% w porównaniu z 22%), w 2. roku (10% w porównaniu z 5%) i w 3. roku (4% w porównaniu z 0%) w porównaniu z samą gemcytabiną.