Nab-pacliatxel plus gemcitabine chez des patients coréens atteints d'un adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique

Des études précliniques ont démontré que le nab-paclitaxel peut jouer un rôle dans la sensibilisation de la tumeur aux agents chimiothérapeutiques et augmente spécifiquement l'efficacité antitumorale lorsqu'il est associé à la gemcitabine. Bien que le mécanisme d'action de la synergie ne soit pas clair, des études précliniques ont généré des modèles hypothétiques. Une hypothèse est un remodelage et un affaiblissement de la barrière stromale, permettant aux agents chimiothérapeutiques d'avoir un meilleur accès aux cellules tumorales. L'affaiblissement de la barrière tumeur-stroma est particulièrement important dans le cas d'un cancer caractérisé par un stroma dense, comme le cancer du pancréas. Chez les souris présentant des xénogreffes de tumeurs pancréatiques dérivées de patients primaires, le nab-paclitaxel plus la gemcitabine par rapport à la gemcitabine seule a entraîné une régression tumorale accrue et un épuisement du stroma desmoplastique, comme observé par les mèches moins denses et désorganisées de fibres de collagène de type 1 après 4 semaines de traitement. Dans cette étude, la concentration intratumorale de gemcitabine a été multipliée par 2,8 après 5 jours de traitement lorsque le nab-paclitaxel a été ajouté à la gemcitabine. Il a été émis l'hypothèse que le nab-paclitaxel pourrait jouer un rôle dans la réduction du stroma dense et pourrait avoir contribué à l'augmentation de l'absorption intratumorale de la gemcitabine. Des études précliniques supplémentaires dans un modèle murin génétiquement modifié d'adénocarcinome pancréatique, la co-administration de nab-paclitaxel et de gemcitabine ont également démontré une régression tumorale et une augmentation des taux intratumoraux de gemcitabine après 8 jours de traitement. L'apoptose des cellules épithéliales tumorales a été observée ; cependant, il n'y a eu aucun changement dans les composants stromaux ou la densité de collagène dans ce modèle de traitement à court terme. L'augmentation des taux intratumoraux de gemcitabine a été attribuée à une diminution marquée de la principale enzyme métabolisant la gemcitabine, la cytidine désaminase, par le nab-paclitaxel. Enfin, une étude clinique récente chez des sujets atteints d'un cancer du pancréas résécable traités avec du nab-paclitaxel néoadjuvant plus de la gemcitabine a montré une réduction du stroma fibrotique collagène, soutenant davantage un mécanisme actif du stroma pour le nab-paclitaxel.

Dans une étude clinique de phase 1/2 sur la détermination des doses (CA040, NCT003980860), l'activité antitumorale et la tolérabilité du nab-paclitaxel plus gemcitabine (CA040, NCT003980860) ont été établies chez des patients n'ayant reçu aucun traitement antérieur pour un cancer du pancréas métastatique. La dose maximale tolérée et la dose recommandée pour les études ultérieures ont été déterminées comme étant de 125 mg/m2 de nab-paclitaxel en association avec 1000 mg/m2 de gemcitabine.

Dans l'étude internationale randomisée de phase 3 qui a suivi (MPACT, CA046, NCT00394251) qui a recruté 861 patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique, le nab-paclitaxel en association avec la gemcitabine a montré une amélioration cliniquement significative et statistiquement significative de la SG et de la survie sans progression (PFS). La SG médiane (critère principal) dans la population en intention de traiter était de 8,5 mois (IC à 95 % = 7,89-9,53) avec nab-paclitaxel/gemcitabine par rapport à 6,7 mois (IC 95 % = 6,01-7,23) avec gemcitabine, p < 0,0001, HR = 0,72 (IC 95 % = 0,617-0,835). La survie à long terme a été améliorée dans le bras nab-paclitaxel/gemcitabine versus gemcitabine seule, avec une augmentation de 59% à 1 an (35% versus 22%) et un doublement à 2 ans (9% versus 4%). Le critère secondaire (PFS, taux de réponse global [ORR]) et tous les autres paramètres d'efficacité ont montré des améliorations cohérentes et statistiquement significatives avec le nab-paclitaxel/gemcitabine, confirmant les résultats de l'analyse primaire de la SG. Plus précisément, la SSP (selon un examen indépendant) était de 5,5 mois (IC à 95 % = 4,47-5,95) versus 3,7 mois (IC à 95 % = 3,61-4,04) dans le bras nab-paclitaxel/gemcitabine versus bras gemcitabine seule, respectivement p < 0,0001 ; HR =0,69 ; IC à 95 % = 0,581-0,821). L'amélioration de la SSP correspondait à une réduction de 31 % du risque de progression ou de décès avec le nab-paclitaxel/gemcitabine. De plus, dans cette étude sur l'adénocarcinome métastatique non résécable du pancréas, les sujets du groupe combiné étaient sous traitement plus longtemps que ceux recevant la gemcitabine en monothérapie, ce qui indique une amélioration de la maladie et un traitement tolérable. La pertinence du schéma posologique a été confirmée par l'observation que la majorité des patients n'ont pas eu besoin d'une réduction de dose et que 71 % des doses de nab-paclitaxel ont été administrées à la dose initiale de 125 mg/m2. Le profil d'innocuité des deux régimes était conforme aux rapports précédents. Les toxicités graves menaçant le pronostic vital n'ont pas augmenté ; Les EI étaient acceptables et gérables. Les différences de toxicité les plus notables entre les 2 bras de traitement étaient la neuropathie périphérique, qui était cumulative et rapidement réversible avec un retard et une réduction de dose, et la neutropénie, qui était gérable avec des retards et des réductions de dose. Les risques supplémentaires de septicémie et de pneumonite ont été gérés par des amendements au protocole pour accroître la sensibilisation, et pour un diagnostic et un traitement précoces afin de réduire le risque d'issue fatale. Depuis l'analyse initiale décrite ci-dessus de l'étude MPACT, la SG mise à jour avec un seuil de mai 2013 a montré que le bénéfice continuait de s'améliorer avec le nab-paclitaxel en association avec la gemcitabine, avec 8,7 contre 6,6 mois médians, respectivement. Les taux de survie mis à jour étaient également significativement en faveur du nab-paclitaxel plus gemcitabine à l'année 1 (35 % contre 22 %), à l'année 2 (10 % contre 5 %) et à l'année 3 (4 % contre 0 %) par rapport à la gemcitabine seule.