Nab-pacliatxel plus gemcitabine bij Koreaanse patiënten met gemetastaseerd pancreas ductaal adenocarcinoom

Preklinische studies hebben aangetoond dat nab-paclitaxel een rol kan spelen bij het gevoelig maken van de tumor voor chemotherapeutische middelen en specifiek de antitumorwerking verhoogt in combinatie met gemcitabine. Hoewel het werkingsmechanisme voor de synergie onduidelijk is, hebben preklinische studies hypothetische modellen opgeleverd. Een hypothese is een hermodellering en verzwakking van de stromabarrière, waardoor de chemotherapeutica betere toegang hebben tot de tumorcellen. Het verzwakken van de tumor-stroma-barrière is vooral belangrijk bij kanker die wordt gekenmerkt door dicht stroma, zoals pancreaskanker. Bij muizen met xenotransplantaten van primaire, van de patiënt afgeleide alvleeskliertumoren, resulteerde nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcitabine alleen in een verhoogde tumorregressie en verminderde het desmoplastische stroma, zoals waargenomen door de minder dichte, ongeorganiseerde slierten van collageen type 1-vezels na 4 weken behandeling. In deze studie was de intratumorale concentratie van gemcitabine met een factor 2,8 verhoogd na 5 dagen behandeling wanneer nab-paclitaxel aan gemcitabine werd toegevoegd. Er werd verondersteld dat nab-paclitaxel een rol zou kunnen spelen bij het verminderen van het dichte stroma en mogelijk heeft bijgedragen aan de verhoogde intratumorale opname van gemcitabine. Aanvullende preklinische studies in een genetisch gemanipuleerd muismodel van pancreasadenocarcinoom, gelijktijdige toediening van nab-paclitaxel en gemcitabine toonden ook tumorregressie en verhoogde intratumorale gemcitabinespiegels aan na 8 dagen behandeling. Apoptose van tumorepitheelcellen werd waargenomen; er waren echter geen veranderingen in stromale componenten of collageendichtheid in dit kortetermijnbehandelingsmodel. De verhoogde intratumorale gemcitabinespiegels werden toegeschreven aan een duidelijke afname van het primaire gemcitabinemetaboliserende enzym, cytidinedeaminase, door nab-paclitaxel. Ten slotte toonde een recent klinisch onderzoek bij proefpersonen met resectabele alvleesklierkanker die werden behandeld met neoadjuvante nab-paclitaxel plus gemcitabine een vermindering van fibrotisch collageenstroma aan, wat een verdere ondersteuning is van een stroma-actief mechanisme voor nab-paclitaxel.

In een klinisch fase 1/2 dosisbereikonderzoek (CA040, NCT003980860) werden nab-paclitaxel plus gemcitabine (CA040, NCT003980860) antitumoractiviteit en verdraagbaarheid vastgesteld bij patiënten die geen eerdere behandeling hadden ondergaan voor gemetastaseerde alvleesklierkanker. De maximaal getolereerde dosis en aanbevolen dosis voor verdere studies werd vastgesteld op 125 mg/m2 nab-paclitaxel in combinatie met 1000 mg/m2 gemcitabine.

In de daaropvolgende gerandomiseerde internationale fase 3-studie (MPACT, CA046, NCT00394251) waaraan 861 patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker deelnamen, vertoonde nab-paclitaxel in combinatie met gemcitabine een klinisch betekenisvolle, statistisch significante verbetering van OS en progressievrije overleving (PFS). De mediane OS (primair eindpunt) in de intent-to-treat-populatie was 8,5 maanden (95% BI = 7,89-9,53) met nab-paclitaxel/gemcitabine vergeleken met 6,7 maanden (95% BI = 6,01-7,23) met gemcitabine, p < 0,0001, HR = 0,72 (95% BI = 0,617-0,835). De langetermijnoverleving was verbeterd in de arm met nab-paclitaxel/gemcitabine versus alleen gemcitabine, met een toename van 59% na 1 jaar (35% versus 22%) en een verdubbeling na 2 jaar (9% versus 4%). De secundaire (PFS, overall respons rate [ORR]) en alle andere werkzaamheidseindpunten vertoonden consistente, statistisch significante verbeteringen met nab-paclitaxel/gemcitabine, wat de resultaten van de primaire OS-analyse ondersteunt. Concreet was PFS (volgens onafhankelijke beoordeling) 5,5 maanden (95% BI = 4,47-5,95) versus 3,7 maanden (95% BI = 3,61-4,04) in de arm met nab-paclitaxel/gemcitabine versus de arm met alleen gemcitabine, respectievelijk p < 0,0001; HF = 0,69; 95% BI = 0,581-0,821). De verbetering in PFS kwam overeen met een vermindering van 31% van het risico op progressie of overlijden met nab-paclitaxel/gemcitabine. Bovendien waren proefpersonen in de combinatie-arm in dit onderzoek naar gemetastaseerd inoperabel adenocarcinoom van de alvleesklier langer in therapie dan degenen die monotherapie met gemcitabine kregen, wat duidt op verbetering van de ziekte en een verdraagbare behandeling. De geschiktheid van het doseringsschema werd bevestigd door de waarneming dat de meerderheid van de patiënten geen dosisverlaging nodig had en dat 71% van de doses nab-paclitaxel werd toegediend met de startdosis van 125 mg/m2. Het veiligheidsprofiel voor beide regimes was consistent met eerdere rapporten. Ernstige levensbedreigende toxiciteiten waren niet toegenomen; AE's waren acceptabel en beheersbaar. De meest opvallende verschillen in toxiciteit tussen de 2 behandelingsarmen waren perifere neuropathie, die cumulatief was en snel reversibel was met dosisuitstel en -verlaging, en neutropenie, die beheersbaar was met dosisvertragingen en dosisverlagingen. De toenemende risico's van sepsis en pneumonitis werden beheerd door protocolwijzigingen om het bewustzijn te vergroten, en voor vroege diagnose en behandeling om het risico op fatale afloop te verminderen. Sinds de hierboven beschreven initiële analyse van de MPACT-studie toonde de bijgewerkte OS met een cut-off van mei 2013 aan dat het voordeel bleef verbeteren met nab-paclitaxel in combinatie met gemcitabine, met respectievelijk 8,7 versus 6,6 mediane maanden. De bijgewerkte overlevingspercentages waren ook significant in het voordeel van nab-paclitaxel plus gemcitabine in jaar 1 (35% versus 22%), jaar 2 (10% versus 5%) en jaar 3 (4% versus 0%) in vergelijking met alleen gemcitabine.