Наб-паклиатксел плюс гемцитабин у корейских пациентов с метастатической протоковой аденокарциномой поджелудочной железы

Доклинические исследования показали, что наб-паклитаксел может играть роль в повышении чувствительности опухоли к химиотерапевтическим агентам и, в частности, повышать противоопухолевую эффективность в сочетании с гемцитабином. Хотя механизм действия синергизма неясен, в доклинических исследованиях были созданы гипотетические модели. Одна из гипотез заключается в ремоделировании и ослаблении барьера стромы, что позволяет химиотерапевтическим агентам иметь лучший доступ к опухолевым клеткам. Ослабление барьера опухоль-строма особенно важно при раке, характеризующемся плотной стромой, например при раке поджелудочной железы. У мышей с первичными ксенотрансплантатами опухоли поджелудочной железы, полученными от пациентов, наб-паклитаксел плюс гемцитабин по сравнению с монотерапией гемцитабином приводил к усилению регрессии опухоли и истощению десмопластической стромы, что наблюдалось по менее плотным, дезорганизованным пучкам волокон коллагена типа 1 после 4 недель лечения. В этом исследовании внутриопухолевая концентрация гемцитабина увеличивалась в 2,8 раза после 5 дней лечения, когда к гемцитабину добавляли наб-паклитаксел. Было высказано предположение, что наб-паклитаксел может играть роль в уменьшении плотности стромы и может способствовать повышенному внутриопухолевому поглощению гемцитабина. Дополнительные доклинические исследования на генно-инженерной мышиной модели аденокарциномы поджелудочной железы при совместном введении наб-паклитаксела и гемцитабина также продемонстрировали регрессию опухоли и повышение внутриопухолевого уровня гемцитабина через 8 дней лечения. Апоптоза опухолевых эпителиальных клеток не наблюдалось; однако в этой модели краткосрочного лечения не было изменений в компонентах стромы или плотности коллагена. Повышенные внутриопухолевые уровни гемцитабина были связаны с заметным снижением основного фермента, метаболизирующего гемцитабин, цитидиндезаминазы, под действием наб-паклитаксела. Наконец, недавнее клиническое исследование у пациентов с резектабельным раком поджелудочной железы, получавших неоадъювантную терапию наб-паклитакселом в сочетании с гемцитабином, показало уменьшение фиброзной коллагеновой стромы, что еще раз подтверждает активный механизм стромы для наб-паклитаксела.

В клиническом исследовании диапазона доз фазы 1/2 (CA040, NCT003980860) противоопухолевая активность и переносимость наб-паклитаксела плюс гемцитабин (CA040, NCT003980860) были установлены у пациентов, которые ранее не получали лечения метастатического рака поджелудочной железы. Максимально переносимая доза и рекомендуемая доза для дальнейших исследований составляет 125 мг/м2 наб-паклитаксела в сочетании с 1000 мг/м2 гемцитабина.

В последующем рандомизированном международном исследовании фазы 3 (MPACT, CA046, NCT00394251), в которое был включен 861 пациент с метастатическим раком поджелудочной железы, наб-паклитаксел в комбинации с гемцитабином продемонстрировал клинически значимое, статистически значимое улучшение ОВ и выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП). Медиана ОВ (первичная конечная точка) в группе пациентов, получавших лечение, составила 8,5 месяца (95% ДИ = 7,89–9,53). с наб-паклитакселом/гемцитабином по сравнению с 6,7 месяцами (95% ДИ = 6,01-7,23) с гемцитабином, p < 0,0001, HR = 0,72 (95% ДИ = 0,617–0,835). Долгосрочная выживаемость улучшилась в группе наб-паклитаксела/гемцитабина по сравнению с монотерапией гемцитабином, с увеличением на 59% через 1 год (35% по сравнению с 22%) и удвоением через 2 года (9% по сравнению с 4%). Вторичные (ВБП, частота общего ответа [ЧОО]) и все другие конечные точки эффективности показали последовательное, статистически значимое улучшение при применении наб-паклитаксела/гемцитабина, что подтверждает результаты первичного анализа ОВ. В частности, ВБП (по независимой оценке) составила 5,5 месяца (95% ДИ = 4,47-5,95). по сравнению с 3,7 месяца (95% ДИ = 3,61-4,04) в группе наб-паклитаксел/гемцитабин по сравнению с группами, получавшими только гемцитабин, соответственно p < 0,0001; ЧСС = 0,69; 95% ДИ = 0,581-0,821). Улучшение ВБП соответствовало снижению риска прогрессирования или смерти на 31% при применении наб-паклитаксела/гемцитабина. Кроме того, в этом исследовании метастатической нерезектабельной аденокарциномы поджелудочной железы пациенты из комбинированной группы получали терапию дольше, чем пациенты, получавшие гемцитабин в качестве монотерапии, что свидетельствует об улучшении заболевания и переносимости лечения. Пригодность режима дозирования была подтверждена наблюдением, что большинству пациентов не требовалось снижение дозы и что 71% доз наб-паклитаксела были введены при начальной дозе 125 мг/м2. Профиль безопасности обоих схем соответствовал предыдущим отчетам. Серьезная опасная для жизни токсичность не увеличилась; НЯ были приемлемыми и управляемыми. Наиболее заметными различиями в токсичности между двумя группами лечения были периферическая невропатия, которая была кумулятивной и быстро обратимой при отсрочке и снижении дозы, и нейтропения, с которой можно было справиться при отсрочке и снижении дозы. Дополнительные риски сепсиса и пневмонита контролировались путем внесения поправок в протокол для повышения осведомленности, а также ранней диагностики и лечения для снижения риска летальных исходов. После описанного выше начального анализа исследования MPACT обновленная ОВ с отсечкой в ​​мае 2013 г. показала, что польза продолжала улучшаться при применении наб-паклитаксела в комбинации с гемцитабином с медианой 8,7 и 6,6 месяцев соответственно. Обновленные показатели выживаемости также значительно преобладали в комбинации с наб-паклитакселом и гемцитабином на 1-м году (35% против 22%), на 2-м году (10% против 5%) и на 3-м году (4% против 0%) по сравнению с монотерапией гемцитабином.