국내 전이성 췌관 선암 환자에서 Nab-pacliatxel + Gemcitabine 병용요법

전임상 연구에서는 nab-paclitaxel이 종양을 화학요법제에 민감하게 만드는 역할을 할 수 있으며 특히 젬시타빈과 병용할 때 항종양 효능을 증가시킬 수 있음을 입증했습니다. 시너지 작용 메커니즘은 불분명하지만 전임상 연구에서 가상 모델을 생성했습니다. 한 가지 가설은 기질 장벽의 리모델링 및 약화로, 화학요법제가 종양 세포에 더 잘 접근할 수 있도록 합니다. 종양 간질 장벽을 약화시키는 것은 췌장암과 같이 조밀한 간질을 특징으로 하는 암에서 특히 중요합니다. 1차 환자 유래 췌장 종양 이종이식이 있는 마우스에서, nab-파클리탁셀 + 젬시타빈 대 젬시타빈 단독은 치료 4주 후에 덜 조밀하고 무질서한 콜라겐 1형 섬유 조각에서 관찰되는 바와 같이 종양 퇴행을 증가시키고 결합조직형성 기질을 고갈시켰습니다. 이 연구에서 젬시타빈에 nab-paclitaxel을 추가한 경우 치료 5일 후 젬시타빈의 종양 내 농도가 2.8배 증가했습니다. nab-paclitaxel이 조밀한 간질을 감소시키는 역할을 할 수 있고 종양내 젬시타빈 흡수 증가에 기여할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 유전자 조작된 췌장 선암종 마우스 모델에 대한 추가적인 전임상 연구, nab-파클리탁셀 및 젬시타빈의 병용투여는 또한 치료 8일 후 종양 퇴행 및 증가된 종양내 젬시타빈 수치를 입증했습니다. 종양 상피 세포의 아폽토시스가 관찰되었고; 그러나 이 단기 치료 모델에서는 간질 성분이나 콜라겐 밀도의 변화가 없었습니다. 증가된 종양내 젬시타빈 수치는 nab-paclitaxel에 의한 1차 젬시타빈 대사 효소인 시티딘 데아미나제의 현저한 감소에 기인합니다. 마지막으로, 신보조제 nab-paclitaxel과 gemcitabine으로 치료한 절제 가능한 췌장암 대상자에 대한 최근 임상 연구에서 섬유성 교원질 간질의 감소가 나타났으며, 이는 nab-paclitaxel에 대한 간질 활성 메커니즘을 추가로 뒷받침합니다.

임상 1/2상 용량 범위 연구(CA040, NCT003980860)에서 전이성 췌장암에 대한 이전 치료가 없는 환자에서 nab-paclitaxel + gemcitabine(CA040, NCT003980860) 항종양 활성 및 내약성이 확립되었습니다. 추가 연구를 위한 최대 내약 용량 및 권장 용량은 1000 mg/m2 젬시타빈과 조합된 125 mg/m2 nab-파클리탁셀로 결정되었습니다.

전이성 췌장암 환자 861명을 등록한 후속 무작위 국제 3상 연구(MPACT, CA046, NCT00394251)에서 nab-paclitaxel과 gemcitabine의 조합은 OS 및 무진행 생존(PFS)에서 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의미한 개선을 보였습니다. 치료 의향 모집단의 중앙 OS(1차 종료점)는 8.5개월(95% CI = 7.89-9.53)이었습니다. nab-파클리탁셀/젬시타빈과 비교하여 6.7개월(95% CI = 6.01-7.23) 젬시타빈 사용 시, p < 0.0001, HR = 0.72(95% CI = 0.617-0.835). nab-파클리탁셀/젬시타빈군에서 젬시타빈 단독군에 비해 장기 생존이 개선되어 1년에 59%(35% 대 22%), 2년에 두 배(9% 대 4%) 증가했습니다. 2차(PFS, 전체 반응률[ORR]) 및 기타 모든 효능 종점은 nab-파클리탁셀/젬시타빈에서 일관되고 통계적으로 유의미한 개선을 보여 OS의 1차 분석 결과를 뒷받침했습니다. 특히 PFS(독립 검토 기준)는 5.5개월(95% CI = 4.47-5.95)이었습니다. 3.7개월 대비(95% CI = 3.61-4.04) nab-파클리탁셀/젬시타빈 아암 대 젬시타빈 단독 아암에서 각각 p < 0.0001; HR = 0.69; 95% CI = 0.581-0.821). PFS의 개선은 nab-paclitaxel/gemcitabine에서 진행 또는 사망 위험의 31% 감소에 해당합니다. 또한, 전이성 절제 불가능한 췌장 선암종에 대한 이 연구에서 병용 치료군의 피험자는 단일 제제 젬시타빈을 투여받은 피험자보다 더 오래 치료를 받았으며, 이는 질병 개선 및 내약성 있는 치료를 나타냅니다. 투여 요법의 적합성은 대다수의 환자가 용량 감소를 필요로 하지 않았고, nab-파클리탁셀 용량의 71%가 시작 용량 125 mg/m2에서 전달되었다는 관찰에 의해 확인되었습니다. 두 요법의 안전성 프로파일은 이전 보고서와 일치했습니다. 심각한 생명을 위협하는 독성은 증가하지 않았습니다. AE는 허용 가능하고 관리 가능했습니다. 2개 치료군 사이의 독성에서 가장 눈에 띄는 차이는 말초 신경병증으로, 누적되고 용량 지연 및 감소로 신속하게 가역적이었고, 호중구 감소증은 용량 지연 및 감소로 관리할 수 있었습니다. 패혈증과 폐렴의 증가하는 위험은 인식을 높이고 치명적인 결과의 위험을 줄이기 위한 조기 진단 및 치료를 위해 프로토콜 개정으로 관리되었습니다. 위에 기술된 MPACT 연구의 초기 분석 이후, 2013년 5월 컷오프로 업데이트된 OS는 젬시타빈과 조합된 nab-파클리탁셀의 경우 중앙값이 각각 8.7개월 대 6.6개월로 혜택이 계속 개선되었음을 보여주었습니다. 업데이트된 생존율은 또한 젬시타빈 단독과 비교하여 1년차(35% 대 22%), 2년차(10% 대 5%) 및 3년차(4% 대 0%)에서 nab-파클리탁셀 + 젬시타빈을 상당히 선호했습니다.