Nab-Pacliatxel plus Gemcitabin bei koreanischen Patienten mit metastasiertem duktalem Adenokarzinom des Pankreas

Präklinische Studien haben gezeigt, dass nab-Paclitaxel möglicherweise eine Rolle bei der Sensibilisierung des Tumors für Chemotherapeutika spielt und insbesondere die Antitumorwirksamkeit erhöht, wenn es mit Gemcitabin kombiniert wird. Während der Wirkungsmechanismus für die Synergie unklar ist, haben vorklinische Studien hypothetische Modelle hervorgebracht. Eine Hypothese ist ein Umbau und eine Schwächung der Stromabarriere, die den Chemotherapeutika einen besseren Zugang zu den Tumorzellen ermöglicht. Die Schwächung der Tumor-Stroma-Barriere ist besonders wichtig bei Krebs, der durch dichtes Stroma gekennzeichnet ist, wie z. B. Bauchspeicheldrüsenkrebs. Bei Mäusen mit primären, vom Patienten stammenden Xenotransplantaten von Pankreastumoren führte nab-Paclitaxel plus Gemcitabin im Vergleich zu Gemcitabin allein zu einer verstärkten Tumorregression und einer Verringerung des desmoplastischen Stromas, wie durch die weniger dichten, desorganisierten Bündel von Kollagentyp-1-Fasern nach 4-wöchiger Behandlung beobachtet wurde. In dieser Studie war die intratumorale Konzentration von Gemcitabin nach 5-tägiger Behandlung um das 2,8-fache erhöht, wenn nab-Paclitaxel zu Gemcitabin hinzugefügt wurde. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass nab-Paclitaxel eine Rolle bei der Verringerung des dichten Stromas spielen und zu der erhöhten intratumoralen Aufnahme von Gemcitabin beigetragen haben könnte. Zusätzliche präklinische Studien in einem gentechnisch veränderten Mausmodell des Pankreas-Adenokarzinoms, die gleichzeitige Verabreichung von nab-Paclitaxel und Gemcitabin, zeigten ebenfalls eine Tumorregression und erhöhte intratumorale Gemcitabin-Spiegel nach 8 Behandlungstagen. Apoptose von Tumorepithelzellen wurde beobachtet; bei diesem Kurzzeitbehandlungsmodell gab es jedoch keine Veränderungen der Stromakomponenten oder der Kollagendichte. Die erhöhten intratumoralen Gemcitabin-Spiegel wurden einer deutlichen Abnahme des primären Gemcitabin-metabolisierenden Enzyms Cytidin-Desaminase durch nab-Paclitaxel zugeschrieben. Schließlich zeigte eine kürzlich durchgeführte klinische Studie bei Patienten mit resezierbarem Bauchspeicheldrüsenkrebs, die mit neoadjuvantem nab-Paclitaxel plus Gemcitabin behandelt wurden, eine Verringerung des fibrotischen kollagenen Stromas, was einen Stroma-Aktivmechanismus für nab-Paclitaxel weiter unterstützt.

In einer klinischen Dosisfindungsstudie der Phase 1/2 (CA040, NCT003980860) wurden die Antitumoraktivität und Verträglichkeit von nab-Paclitaxel plus Gemcitabin (CA040, NCT003980860) bei Patienten nachgewiesen, die zuvor keine Behandlung gegen metastasierten Bauchspeicheldrüsenkrebs erhalten hatten. Die maximal tolerierte Dosis und empfohlene Dosis für weitere Studien wurde auf 125 mg/m2 nab-Paclitaxel in Kombination mit 1000 mg/m2 Gemcitabin festgelegt.

In der anschließenden randomisierten internationalen Phase-3-Studie (MPACT, CA046, NCT00394251), an der 861 Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs teilnahmen, zeigte nab-Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin eine klinisch bedeutsame, statistisch signifikante Verbesserung des OS und des progressionsfreien Überlebens (PFS). Das mediane OS (primärer Endpunkt) in der Intent-to-treat-Population betrug 8,5 Monate (95 % KI = 7,89-9,53) mit nab-Paclitaxel/Gemcitabin im Vergleich zu 6,7 Monaten (95 % KI = 6,01–7,23) mit Gemcitabin, p < 0,0001, HR = 0,72 (95 % KI = 0,617–0,835). Das Langzeitüberleben war im Nab-Paclitaxel/Gemcitabin-Arm im Vergleich zu Gemcitabin allein verbessert, mit einem Anstieg um 59 % nach 1 Jahr (35 % gegenüber 22 %) und einer Verdopplung nach 2 Jahren (9 % gegenüber 4 %). Der sekundäre (PFS, Gesamtansprechrate [ORR]) und alle anderen Wirksamkeitsendpunkte zeigten konsistente, statistisch signifikante Verbesserungen mit nab-Paclitaxel/Gemcitabin, was die Ergebnisse der primären OS-Analyse stützt. Insbesondere betrug das PFS (nach unabhängiger Überprüfung) 5,5 Monate (95 % KI = 4,47-5,95) versus 3,7 Monate (95 % KI = 3,61-4,04) im Nab-Paclitaxel/Gemcitabin-Arm versus Gemcitabin-Mono-Arm, jeweils p < 0,0001; HF = 0,69; 95 % KI = 0,581-0,821). Die Verbesserung des PFS entsprach einer 31 %igen Verringerung des Progressions- oder Todesrisikos unter Nab-Paclitaxel/Gemcitabin. Darüber hinaus waren in dieser Studie zum metastasierten, nicht resezierbaren Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse die Patienten im Kombinationsarm länger in Therapie als diejenigen, die Gemcitabin als Einzelwirkstoff erhielten, was auf eine Besserung der Erkrankung und eine verträgliche Behandlung hinweist. Die Eignung des Dosierungsschemas wurde durch die Beobachtung bestätigt, dass die Mehrheit der Patienten keine Dosisreduktion benötigte und dass 71 % der nab-Paclitaxel-Dosen mit der Anfangsdosis von 125 mg/m2 verabreicht wurden. Das Sicherheitsprofil für beide Regime stimmte mit früheren Berichten überein. Schwere lebensbedrohliche Toxizitäten wurden nicht erhöht; UEs waren akzeptabel und handhabbar. Die bemerkenswertesten Unterschiede in der Toxizität zwischen den beiden Behandlungsarmen waren periphere Neuropathie, die kumulativ und schnell reversibel mit Dosisverzögerung und -reduzierung war, und Neutropenie, die mit Dosisverzögerungen und Dosisreduzierungen beherrschbar war. Die zunehmenden Risiken von Sepsis und Pneumonitis wurden durch Protokolländerungen gehandhabt, um das Bewusstsein zu schärfen und um das Risiko tödlicher Folgen durch eine frühzeitige Diagnose und Behandlung zu verringern. Seit der oben beschriebenen ersten Analyse der MPACT-Studie zeigte das aktualisierte OS mit einem Cutoff von Mai 2013, dass sich der Nutzen mit nab-Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin weiter verbesserte, mit 8,7 bzw. 6,6 medianen Monaten. Auch die aktualisierten Überlebensraten begünstigten Nab-Paclitaxel plus Gemcitabin in Jahr 1 (35 % gegenüber 22 %), Jahr 2 (10 % gegenüber 5 %) und Jahr 3 (4 % gegenüber 0 %) im Vergleich zu Gemcitabin allein.